脳科学辞典

MAGUKS with Inverted domain structureファミリー

2025年8月20日 (水) 23:22時点におけるWikiSysop (トーク | 投稿記録)による版 (→‎腎臓糸球体上皮細胞における細胞接着)

田畑 秀典、永田 浩一
愛知県医療療育総合センター 発達障害研究所 分子病態研究部
DOI：10.14931/bsd.11300　原稿受付日：2025年4月17日　原稿完成日：2025年8月17日
担当編集委員：林 康紀（京都大学大学院医学研究科　システム神経薬理学分野）

英語名：MAGUKS with Inverted domain structure family
略称：MAGIファミリー 別名：Adhesion G Protein-Coupled Receptor B1 (ADGRB1), Brain specific angiogenesis inhibitor 1 (BAI1), synaptic scaffolding molecule (S-SCAM)

　Membrane-Associated Guanylate Kinases with Inverted domain structure (MAGI)ファミリーはMAGI1, MAGI2, MAGI3を含む分子量120~180Kの足場タンパク質であり、主に細胞間接着や膜受容体の裏打ちタンパク質として機能する。神経系ではシナプスに集積し、統合失調症等の様々な精神疾患でコピー数多型が見つかっている。

MAGIとは

　MAGI1/BAP1は、1997年にK-Rasを細胞膜にリクルートする分子として、さらに1998年にAdhesion G Protein-Coupled Receptor B1 (ADGRB1)/Brain specific angiogenesis inhibitor 1, BAI1 )の細胞内領域と結合する分子として相次いで報告された[1][2]。またMAGI2/(synaptic scaffolding molecule, S-SCAM)はシナプス後肥厚 (postsynaptic density, PSD)においてDiscs Large Associated Protein 1 (DLGAP1)/SAPAPと結合する分子として[3]、MAGI3はPTENのPTB domain binding siteに結合する分子として[4]それぞれ同定された。これら3つの遺伝子は、細胞膜の裏打ちタンパク質として機能する上位のMembrane-Associated Guanylate Kinases (MAGUK)ファミリーに属するが、特徴的なドメイン構造を持つことから、MAGIサブファミリーとしてまとめられている。

 
図. MAGI1のドメイン構造
N末端側から1個のPDZドメイン、GuKドメイン、２つのWWドメイン、5つのPDZドメインが連なる。

構造

　N末端側から1個のPDZドメイン、GuKドメイン、2個のWWドメイン、5個のPDZドメインが連なる細胞内足場タンパク質で、細胞接着やシグナル伝達の場で様々な分子と相互作用する。MAGIファミリーは、それが属するより上位のMAGUKファミリーの他の分子と比較して、以下の２つの特徴がある（図）。

  1. MAGUKファミリー分子は一般的にN末端側にタンデムに並ぶPDZドメイン、C末端側にGuKドメインが配置するが、MAGIではこれが逆転している。
  2. 他のMAGUKファミリーにはGuKドメインとPDZドメインの間に１個のSH2ドメインがあるが、MAGIにはそれが無く、代わりにWWドメインが存在する。

　PDZドメインとWWドメインは他のタンパク質との結合部位となっている。GuKドメインは酵母のグアニル酸キナーゼとの相同性から名付けられたが、MAGUKファミリーの同ドメインには酵素活性は無く、やはり他のタンパク質との結合部位となっている[5]。

サブファミリー

　線虫やショウジョウバエでは1種類(それぞれmagi-1とMagi)[6]、哺乳類では3つのパラログ（MAGI1, MAGI2, MAGI3）が同定されている。

　MAGI1にはPDZ5ドメインの下流から異なるエクソンを使う3つのスプライシングアイソフォーム、MAGI1-a、MAGI1-b、MAGI1-cが知られている[1]。

　MAGI2には翻訳開始点が異なる3つのスプライシングアイソフォーム、MAGI2-𝛼、MAGI2-β、MAGI2-𝛾がある[7]。MAGI2-𝛼が最も長く、全てのドメインが揃っているが、MAGI2-βはPDZ0からGuKドメインの先頭までがスキップされ、MAGI2-𝛾はさらにGuKドメインのほとんどが無い。

発現

組織分布

　MAGI1-aは脳と腎臓、膵臓に、MAGI1-bは脳と心臓に強く発現する。MAGI1-cは脳での発現は比較的弱く、肝臓など他の臓器での発現が高い。また、PDZ3ドメインの上流に28~29アミノ酸が挿入されるアイソフォームがあり、ほぼ脳特異的に発現する[8]。MAGI2とMAGI3は脳と腎臓で発現が高いが、脳ではMAGI1とは異なった発現パターンを示す傾向がある。例えば網膜ではMAGI1は視細胞に、MAGI2とMAGI3は内顆粒層の細胞や神経節細胞で発現する[9]。大脳や海馬ではMAGI2-βが主に発現する[10]。

細胞内分布

　細胞間接着におけるタイトジャンクションやアドヘレンスジャンクション、細胞外マトリクスとの接着におけるフォーカルアドヒージョン[11]、神経細胞ではシナプス前部やシナプス後部に集積し[9][12]、その場で様々な分子と複合体を形成する。ラット海馬初代培養では、MAGI1は樹状突起全体に、MAGI2/3は樹状突起スパインに局在する[12]。

機能

　足場タンパク質として機能し、結合する相手によって多様な役割を果たす。

神経系

　MAGI1-3は神経細胞のサブタイプ特異的に発現し、シナプスに集積する。MAGI2はGuKドメインを介してDLGAP1と結合し、PSDに取り込まれる。MAGI2はさらにPDZ1ドメインを介してニューロリギン-1と、PDZ5ドメインを介してNMDA型グルタミン酸受容体と結合し、これらをPSDにリクルートする[3]。樹状突起スパインの形態に関しては、MAGI2ノックマウスの海馬初代培養で、野生型よりも長くなることが観察されている[13]。MAGI1の軸索伸長への役割が報告されている。神経成長因子(NGF)刺激によって誘導されるPC12細胞の軸索伸長は、MAGI1のノックダウンによって阻害される。MAGI1はNGF受容体であるp75NTRとPDZ0ドメインを介して結合し、同時にPDZ4/5ドメインにShcをリクルートしてその活性化に寄与し、突起伸長を促す[14]。

腎臓糸球体上皮細胞における細胞接着

　MAGIの上皮系細胞における細胞間接着の役割は、糸球体上皮細胞（ポドサイト）において、良く研究されている。糸球体上皮細胞は、毛細血管壁の基底膜に足突起を伸ばし、隣接する細胞の足突起と指を組み合うようにはまり込み、隙間無く毛細血管を取り巻く。足突起同士は、タイトジャンクションによって結合しており、血液からのタンパク質の漏出を防いでいる。MAGI1は、このタイトジャンクションにおいて、PDZ4ドメインを介して接着分子のJAM-4と、またPDZ3ドメインを介して別の接着分子のネフリンと結合する。この接着複合体は、さらにZO-1やオクルーディンをその場にリクルートし、強固なバリア機能を実現している[11][15][16]。

　さらにMAGI1は、WW2ドメイン、およびPDZ5ドメインを介してアクチン結合タンパク質であるシナプトポディン、および𝛼-アクチニン-4とそれぞれ結合し、これらをタイトジャンクションに局在させる[17]。これらは糸球体上皮細胞の極性や複雑な足突起形成に働くとされている。MAGI2のノックアウト(KO)マウスは糸球体症を発症する。またMAGI1のKOマウスはそれだけでは腎機能に変化が無いが、さらにネフリンnull遺伝子座がヘテロで加わると糸球体症を発症する[18][19]。

癌抑制遺伝子

　様々な癌においてMAGI1-3の発現が低下していることが観察されている[20][21]。MAGIはアドへレンスジャンクションの安定化に寄与しており、これが低下することで、癌の増殖や浸潤性が亢進される。アドヘレンスジャンクションにおいて、MAGIはそのPDZ5ドメインを介してE-カドヘリンを中心とした接着複合体のβ-カテニンに結合し、細胞間接着を安定化させる。MAGIは同時にPDZ2ドメインを介してPTENをその場にリクルートし、PTENの脱リン酸化活性によりAKTやGEFを不活性化し、細胞の浸潤性を抑制する[22][23][24]。このような生化学的機能は、MAGI1-3に共通して見られる。逆にMAGIの低下は、Wnt/β-カテニンシグナルを増強し、腫瘍化を促進する。

疾患との関わり

　統合失調症、双極性障害、自閉性スペクトラム症においてMAGI1のコピー数多型（CNV）が見つかっている[25][26]。MAGI2は統合失調症 [25]、小児性てんかん[27]、発達性てんかん性脳症[28]でCNVが見つかっている。

　また、多くの腎疾患や癌との関連が報告されている。MAGI2 ノックアウトマウスは出生後、糸球体症を発症して死亡する[18][19]。MAGI1のノックアウトマウスは組織学的に大きな表現型が観察されていない[15]。

関連語

参考文献

  1. ↑ 1.0 1.1 Dobrosotskaya, I., Guy, R.K., & James, G.L. (1997).
    MAGI-1, a membrane-associated guanylate kinase with a unique arrangement of protein-protein interaction domains. The Journal of biological chemistry, 272(50), 31589-97. [PubMed:9395497] [WorldCat] [DOI]
  2. ↑ Shiratsuchi, T., Futamura, M., Oda, K., Nishimori, H., Nakamura, Y., & Tokino, T. (1998).
    Cloning and characterization of BAI-associated protein 1: a PDZ domain-containing protein that interacts with BAI1. Biochemical and biophysical research communications, 247(3), 597-604. [PubMed:9647739] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ 3.0 3.1 Hirao, K., Hata, Y., Ide, N., Takeuchi, M., Irie, M., Yao, I., ..., & Takai, Y. (1998).
    A novel multiple PDZ domain-containing molecule interacting with N-methyl-D-aspartate receptors and neuronal cell adhesion proteins. The Journal of biological chemistry, 273(33), 21105-10. [PubMed:9694864] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ Wu, Y., Dowbenko, D., Spencer, S., Laura, R., Lee, J., Gu, Q., & Lasky, L.A. (2000).
    Interaction of the tumor suppressor PTEN/MMAC with a PDZ domain of MAGI3, a novel membrane-associated guanylate kinase. The Journal of biological chemistry, 275(28), 21477-85. [PubMed:10748157] [WorldCat] [DOI]
  5. ↑ Zhu, J., Shang, Y., Xia, C., Wang, W., Wen, W., & Zhang, M. (2011).
    Guanylate kinase domains of the MAGUK family scaffold proteins as specific phospho-protein-binding modules. The EMBO journal, 30(24), 4986-97. [PubMed:22117215] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  6. ↑ Stetak, A., Hörndli, F., Maricq, A.V., van den Heuvel, S., & Hajnal, A. (2009).
    Neuron-specific regulation of associative learning and memory by MAGI-1 in C. elegans. PloS one, 4(6), e6019. [PubMed:19551147] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  7. ↑ Hirao, K., Hata, Y., Yao, I., Deguchi, M., Kawabe, H., Mizoguchi, A., & Takai, Y. (2000).
    Three isoforms of synaptic scaffolding molecule and their characterization. Multimerization between the isoforms and their interaction with N-methyl-D-aspartate receptors and SAP90/PSD-95-associated protein. The Journal of biological chemistry, 275(4), 2966-72. [PubMed:10644767] [WorldCat] [DOI]
  8. ↑ Laura, R.P., Ross, S., Koeppen, H., & Lasky, L.A. (2002).
    MAGI-1: a widely expressed, alternatively spliced tight junction protein. Experimental cell research, 275(2), 155-70. [PubMed:11969287] [WorldCat] [DOI]
  9. ↑ 9.0 9.1 Yamagata, M., & Sanes, J.R. (2010).
    Synaptic localization and function of Sidekick recognition molecules require MAGI scaffolding proteins. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 30(10), 3579-88. [PubMed:20219992] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  10. ↑ Deng, F., Price, M.G., Davis, C.F., Mori, M., & Burgess, D.L. (2006).
    Stargazin and other transmembrane AMPA receptor regulating proteins interact with synaptic scaffolding protein MAGI-2 in brain. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 26(30), 7875-84. [PubMed:16870733] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  11. ↑ 11.0 11.1 Hirabayashi, S., Tajima, M., Yao, I., Nishimura, W., Mori, H., & Hata, Y. (2003).
    JAM4, a junctional cell adhesion molecule interacting with a tight junction protein, MAGI-1. Molecular and cellular biology, 23(12), 4267-82. [PubMed:12773569] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  12. ↑ 12.0 12.1 Ito, H., Morishita, R., Sudo, K., Nishimura, Y.V., Inaguma, Y., Iwamoto, I., & Nagata, K. (2012).
    Biochemical and morphological characterization of MAGI-1 in neuronal tissue. Journal of neuroscience research, 90(9), 1776-81. [PubMed:22605569] [WorldCat] [DOI]
  13. ↑ Iida, J., Ishizaki, H., Okamoto-Tanaka, M., Kawata, A., Sumita, K., Ohgake, S., ..., & Hata, Y. (2007).
    Synaptic scaffolding molecule alpha is a scaffold to mediate N-methyl-D-aspartate receptor-dependent RhoA activation in dendrites. Molecular and cellular biology, 27(12), 4388-405. [PubMed:17438139] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  14. ↑ Ito, H., Morishita, R., Iwamoto, I., Mizuno, M., & Nagata, K. (2013).
    MAGI-1 acts as a scaffolding molecule for NGF receptor-mediated signaling pathway. Biochimica et biophysica acta, 1833(10), 2302-10. [PubMed:23769981] [WorldCat] [DOI]
  15. ↑ 15.0 15.1 Ni, J., Bao, S., Johnson, R.I., Zhu, B., Li, J., Vadaparampil, J., ..., & Kaufman, L. (2016).
    MAGI-1 Interacts with Nephrin to Maintain Slit Diaphragm Structure through Enhanced Rap1 Activation in Podocytes. The Journal of biological chemistry, 291(47), 24406-24417. [PubMed:27707879] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  16. ↑ Weng, Z., Shang, Y., Ji, Z., Ye, F., Lin, L., Zhang, R., & Zhu, J. (2018).
    Structural Basis of Highly Specific Interaction between Nephrin and MAGI1 in Slit Diaphragm Assembly and Signaling. Journal of the American Society of Nephrology : JASN, 29(9), 2362-2371. [PubMed:30006415] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  17. ↑ Patrie, K.M., Drescher, A.J., Welihinda, A., Mundel, P., & Margolis, B. (2002).
    Interaction of two actin-binding proteins, synaptopodin and alpha-actinin-4, with the tight junction protein MAGI-1. The Journal of biological chemistry, 277(33), 30183-90. [PubMed:12042308] [WorldCat] [DOI]
  18. ↑ 18.0 18.1 Balbas, M.D., Burgess, M.R., Murali, R., Wongvipat, J., Skaggs, B.J., Mundel, P., ..., & Sawyers, C.L. (2014).
    MAGI-2 scaffold protein is critical for kidney barrier function. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 111(41), 14876-81. [PubMed:25271328] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  19. ↑ 19.0 19.1 Ihara, K., Asanuma, K., Fukuda, T., Ohwada, S., Yoshida, M., & Nishimori, K. (2014).
    MAGI-2 is critical for the formation and maintenance of the glomerular filtration barrier in mouse kidney. The American journal of pathology, 184(10), 2699-708. [PubMed:25108225] [WorldCat] [DOI]
  20. ↑ Kotelevets, L., & Chastre, E. (2021).
    A New Story of the Three Magi: Scaffolding Proteins and lncRNA Suppressors of Cancer. Cancers, 13(17). [PubMed:34503076] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  21. ↑ Wörthmüller, J., & Rüegg, C. (2021).
    MAGI1, a Scaffold Protein with Tumor Suppressive and Vascular Functions. Cells, 10(6). [PubMed:34198584] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  22. ↑ Ma, Q., Zhang, Y., Meng, R., Xie, K.M., Xiong, Y., Lin, S., ..., & He, J.Q. (2015).
    MAGI3 Suppresses Glioma Cell Proliferation via Upregulation of PTEN Expression. Biomedical and environmental sciences : BES, 28(7), 502-9. [PubMed:26248734] [WorldCat] [DOI]
  23. ↑ Hu, Y., Li, Z., Guo, L., Wang, L., Zhang, L., Cai, X., ..., & Zha, X. (2007).
    MAGI-2 Inhibits cell migration and proliferation via PTEN in human hepatocarcinoma cells. Archives of biochemistry and biophysics, 467(1), 1-9. [PubMed:17880912] [WorldCat] [DOI]
  24. ↑ Kotelevets, L., van Hengel, J., Bruyneel, E., Mareel, M., van Roy, F., & Chastre, E. (2005).
    Implication of the MAGI-1b/PTEN signalosome in stabilization of adherens junctions and suppression of invasiveness. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 19(1), 115-7. [PubMed:15629897] [WorldCat] [DOI]
  25. ↑ 25.0 25.1 Karlsson, R., Graae, L., Lekman, M., Wang, D., Favis, R., Axelsson, T., ..., & Paddock, S. (2012).
    MAGI1 copy number variation in bipolar affective disorder and schizophrenia. Biological psychiatry, 71(10), 922-30. [PubMed:22381734] [WorldCat] [DOI]
  26. ↑ de la Hoz, A.B., Maortua, H., García-Rives, A., Martínez-González, M.J., Ezquerra, M., & Tejada, M.I. (2015).
    3p14 De Novo Interstitial Microdeletion in a Patient with Intellectual Disability and Autistic Features with Language Impairment: A Comparison with Similar Cases. Case reports in genetics, 2015, 876348. [PubMed:26075115] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  27. ↑ Lugo, M., Wong, Z.C., Billington, C.J., Parrish, P.C.R., Muldoon, G., Liu, D., ..., & Kozel, B.A. (2020).
    Social, neurodevelopmental, endocrine, and head size differences associated with atypical deletions in Williams-Beuren syndrome. American journal of medical genetics. Part A, 182(5), 1008-1020. [PubMed:32077592] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  28. ↑ Mastrangelo, M., & Leuzzi, V. (2012).
    Genes of early-onset epileptic encephalopathies: from genotype to phenotype. Pediatric neurology, 46(1), 24-31. [PubMed:22196487] [WorldCat] [DOI]
「https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=MAGUKS_with_Inverted_domain_structureファミリー&oldid=51447」から取得