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1920年代後半、[[wikipedia:ja:シュペーマン|シュペーマン]]と[[wikipedia:Hilde Mangold|ヒルデ・マンゴルト]]は[[wikipedia:ja:両生類|両生類]]胚を用いて、[[中枢神経系]]の前後軸パターン形成に関わる重要な領域を明らかにした<ref name=ref1><pubmed>11252999</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:イモリ|イモリ]]初期[[wikipedia:ja:原腸胚|原腸胚]]の[[wikipedia:ja:原口背唇部|原口背唇部]]を本来神経組織に分化しない表皮外胚葉に移植すると、完全な頭部と胴部を含む二次軸が誘導された。後期原腸胚の原口背唇部を表皮外胚葉に移植すると、頭部が欠損した胴尾部組織が異所的に生じた。シュペーマンらはこのような実験結果に基づき、外胚葉から神経組織([[神経外胚葉]])を誘導する活性をもつ原口背唇部を、オーガナイザー（形成体）と名付けた。特に、初期原腸胚の原口背唇部は頭部オーガナイザー、後期原腸胚の原口背唇部は尾部オーガナイザーと呼ばれている。神経外胚葉は中枢神経系の原基である神経板を形成し、原口背唇部からは、その後神経外胚葉下を前方向に移動する[[wikipedia:ja:中内胚葉|中内胚葉]]（mesendoderm）細胞および[[wikipedia:ja:中胚葉|中胚葉]] (mesoderm) 細胞が派生する。先に移動する中内胚葉細胞は[[脊索前板]]を形成し、それに続き移動する中胚葉細胞は[[脊索]]を形成する。 | 1920年代後半、[[wikipedia:ja:シュペーマン|シュペーマン]]と[[wikipedia:Hilde Mangold|ヒルデ・マンゴルト]]は[[wikipedia:ja:両生類|両生類]]胚を用いて、[[中枢神経系]]の前後軸パターン形成に関わる重要な領域を明らかにした<ref name=ref1><pubmed>11252999</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:イモリ|イモリ]]初期[[wikipedia:ja:原腸胚|原腸胚]]の[[wikipedia:ja:原口背唇部|原口背唇部]]を本来神経組織に分化しない表皮外胚葉に移植すると、完全な頭部と胴部を含む二次軸が誘導された。後期原腸胚の原口背唇部を表皮外胚葉に移植すると、頭部が欠損した胴尾部組織が異所的に生じた。シュペーマンらはこのような実験結果に基づき、外胚葉から神経組織([[神経外胚葉]])を誘導する活性をもつ原口背唇部を、オーガナイザー（形成体）と名付けた。特に、初期原腸胚の原口背唇部は頭部オーガナイザー、後期原腸胚の原口背唇部は尾部オーガナイザーと呼ばれている。神経外胚葉は中枢神経系の原基である神経板を形成し、原口背唇部からは、その後神経外胚葉下を前方向に移動する[[wikipedia:ja:中内胚葉|中内胚葉]]（mesendoderm）細胞および[[wikipedia:ja:中胚葉|中胚葉]] (mesoderm) 細胞が派生する。先に移動する中内胚葉細胞は[[脊索前板]]を形成し、それに続き移動する中胚葉細胞は[[脊索]]を形成する。 | ||
オットー・マンゴルトは1930年代前半に、前方神経板下の中内胚葉細胞を表皮外胚葉領域に移植すると頭部が誘導され、後方神経板下の中胚葉細胞を表皮外胚葉領域に移植すると胴体および尾部が誘導されることを示した。このようなことから、初期原腸胚の原口背唇部は頭部オーガナイザー、後期原腸胚の原口背唇部は尾部オーガナイザーと呼ばれている。これら一連の実験から、原口背唇部の神経誘導活性は時間とともに性質が変化し、オーガナイザー細胞が前方へ移動する過程において、オーガナイザーとの接触により異なるシグナルを受け取った外胚葉には、前後軸に沿って異なる性質をもつ領域が形成されると考えられた。 | |||
1990年代前半、ついに、二次軸を誘導するオーガナイザー因子として、[[ノギン]]（[[Noggin]]）、[[コーディン]]([[Chordin]]) および[[フォリスタチン]]([[Follistatin]]) が同定された。これらの分子は、頭部・尾部オーガナイザーやそれらに由来する中内胚葉細胞や中胚葉細胞に発現し、表皮外胚葉から分泌される[[骨形成タンパク質]]([[bone morphogenetic protein]]: [[BMP]]) がもつ神経抑制作用を打ち消すことで、外胚葉から神経外胚葉を誘導することができる<ref name=ref1 />。 | |||
また、頭部オーガナイザーおよびそれに由来する前方内胚葉細胞には、頭部誘導活性をもつCerberusやDkkが発現することが明らかにされた。CerberusはNodalシグナル、Wntシグナル、およびBMPシグナルの阻害分子であり、DkkはWntシグナル阻害分子である。これらは、前方神経板に作用し、神経板の後方化を抑制している。ChordinとDkkを共に表皮外胚葉に発現させたときのみ、頭部と胴部を含む二次軸が形成されることから、両生類では、頭部誘導に関しては、Wntシグナル阻害分子とBMP阻害分子との協調的作用が必要であると考えられている。 | また、頭部オーガナイザーおよびそれに由来する前方内胚葉細胞には、頭部誘導活性をもつCerberusやDkkが発現することが明らかにされた。CerberusはNodalシグナル、Wntシグナル、およびBMPシグナルの阻害分子であり、DkkはWntシグナル阻害分子である。これらは、前方神経板に作用し、神経板の後方化を抑制している。ChordinとDkkを共に表皮外胚葉に発現させたときのみ、頭部と胴部を含む二次軸が形成されることから、両生類では、頭部誘導に関しては、Wntシグナル阻害分子とBMP阻害分子との協調的作用が必要であると考えられている。 | ||
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[[image:前後軸図1.jpg|thumb|300px|'''図1．神経板の前後軸パターン化'''<br>(A) マウス初期胚におけるシグナリングセンター (<ref name=ref2 />を基に作成) (B) マウス神経板における前後軸パターン形成 (<ref name=ref4 />を参考に作成) VE, visceral endoderm; DVE, distal visceral endoderm; Epi, epiblast; EE, extra embryonic endoderm; AVE, anterior visceral endoderm; Mes, mesoderm]] | [[image:前後軸図1.jpg|thumb|300px|'''図1．神経板の前後軸パターン化'''<br>(A) マウス初期胚におけるシグナリングセンター (<ref name=ref2 />を基に作成) (B) マウス神経板における前後軸パターン形成 (<ref name=ref4 />を参考に作成) VE, visceral endoderm; DVE, distal visceral endoderm; Epi, epiblast; EE, extra embryonic endoderm; AVE, anterior visceral endoderm; Mes, mesoderm]] | ||
[[wikipedia:ja:ニワトリ|ニワトリ]]胚や[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]胚においは、原腸陥入以前の胚盤葉上層（エピブラスト epiblast）には、神経系マーカー遺伝子（Sox3、Sox1）と前脳および中脳マーカー遺伝子(Otx2)が発現している | [[wikipedia:ja:ニワトリ|ニワトリ]]胚や[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]胚においは、原腸陥入以前の胚盤葉上層（エピブラスト epiblast）には、神経系マーカー遺伝子（Sox3、Sox1）と前脳および中脳マーカー遺伝子(Otx2)が発現している<ref name=ref1 />。したがって、これらの種における初期神経板は前方神経の性質をもつと考えられており、ニューコープのモデルにおける活性化の段階に相当するように思われる<ref name=ref1 />。 | ||
胚盤葉上層の神経前方化に関わる領域として、ニワトリ胚の[[胚盤葉]]下層（hypoblast）やマウス胚の[[前方臓側内胚葉]]（anterior visceral endoderm：AVE）が重要である。ニワトリ胚の胚盤葉下層の細胞を別の胚に異所的に移植すると、エピブラストにOtx2や[[Sox3]]の発現が一過的に誘導される<ref name=ref1 />。マウス胚においてAVE細胞（図1）を除去すると、神経板における前脳マーカー遺伝子の発現が消失する。また、AVE細胞に発現する[[Hex]]、[[Hesx1]]、Otx2、[[Lim1]]遺伝子は、正常な[[前脳]]形成に必須である<ref name=ref1 /> <ref name=ref2><pubmed>22754658</pubmed></ref>（注：AVEは[[wikipedia:ja:遠位臓側内胚葉|遠位臓側内胚葉]] (distal visceral endoderm: DVE) が前方へ移動したものであると考えられてきたが、AVEはDVEと異なる[[細胞系譜]]をもつことが最近明らかになった<ref name=ref3><pubmed>21623358</pubmed></ref>。DVE はAVEの前方移動をガイドするために必要とされる。）。AVE細胞は両生類の頭部オーガナイザーと同様に、CerberusやDkk1 を発現する。Cerberusは後方から分泌されるNodalによって、前方に原始線条が形成されないように抑制的に働く。また、CerberusやDkk1は後方化シグナルとして働くWntシグナルを阻害することで、前方神経板の確立や維持に関わっている<ref name=ref2 /> <ref name=ref4><pubmed>12461551</pubmed></ref>。 | 胚盤葉上層の神経前方化に関わる領域として、ニワトリ胚の[[胚盤葉]]下層（hypoblast）やマウス胚の[[前方臓側内胚葉]]（anterior visceral endoderm：AVE）が重要である。ニワトリ胚の胚盤葉下層の細胞を別の胚に異所的に移植すると、エピブラストにOtx2や[[Sox3]]の発現が一過的に誘導される<ref name=ref1 />。マウス胚においてAVE細胞（図1）を除去すると、神経板における前脳マーカー遺伝子の発現が消失する。また、AVE細胞に発現する[[Hex]]、[[Hesx1]]、Otx2、[[Lim1]]遺伝子は、正常な[[前脳]]形成に必須である<ref name=ref1 /> <ref name=ref2><pubmed>22754658</pubmed></ref>（注：AVEは[[wikipedia:ja:遠位臓側内胚葉|遠位臓側内胚葉]] (distal visceral endoderm: DVE) が前方へ移動したものであると考えられてきたが、AVEはDVEと異なる[[細胞系譜]]をもつことが最近明らかになった<ref name=ref3><pubmed>21623358</pubmed></ref>。DVE はAVEの前方移動をガイドするために必要とされる。）。AVE細胞は両生類の頭部オーガナイザーと同様に、CerberusやDkk1 を発現する。Cerberusは後方から分泌されるNodalによって、前方に原始線条が形成されないように抑制的に働く。また、CerberusやDkk1は後方化シグナルとして働くWntシグナルを阻害することで、前方神経板の確立や維持に関わっている<ref name=ref2 /> <ref name=ref4><pubmed>12461551</pubmed></ref>。 | ||