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リーリンは全長約3500アミノ酸残基からなる巨大分泌[[wikipedia:ja:|タンパク質]]であり、歩行時によろめく表現型を持つ自然発症[[マウス]]「[[リーラー]]」において欠損する分子として同定された。 | |||
リーリンは、[[リポタンパク質受容体]]として知られる[[ApoER2]]や[[VLDLR]]に結合し、細胞内タンパク質[[Dab1]]の[[リン酸化]]を誘導する。この[[シグナル経路]]の活性化により、胎生期では[[神経細胞]]の[[移動]]や形態形成が、成体期では[[記憶]]の形成や[[シナプス可塑性]]が制御される。 | |||
リーリンの欠損はヒトでも報告されており、[[てんかん]]や[[精神遅滞]]を呈する[[滑脳症]]を引き起こす。近年、[[統合失調症]]や[[アルツハイマー病]]患者におけるリーリンの発現量低下や[[一塩基多型]]が多く報告され、[[精神神経疾患]]の発症との関連が示唆されている。 | |||
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== | == 同定 == | ||
1951年、Falconerにより、[[運動失調]]を呈する自然発症マウスが発見された。このマウスは、千鳥足のような歩き方（reeling gait）をするため、reeler（リーラー）と名付けられた。リーラーマウスの脳構造には、多くの異常が認められ、運動を司る[[小脳]]が非常に小さいこと、また[[大脳皮質]]の神経細胞の配置は概ね逆転する。そのため、リーラーマウスの原因遺伝子は正常な脳の形成に必須な分子であることが推察された。 | |||
1995年に、Tom | 1995年に、Tom curranのグループは、[[c-fos]]遺伝子の[[トランスジェニックマウス]]を作製中に、偶然リーラー遺伝子にトランスジーンが挿入されたマウスを得た。このマウスを利用することにより全長cDNAを報告し、リーラーの原因遺伝子をリーリン（Reelin）と名付けた<ref><pubmed> 7715726 </pubmed></ref>。また同じ頃、林崎、Goffinetらのグループもポジショナルクローニング法により、部分配列を同定した。 | ||
[[wikipedia:ja:|御子柴]]らのグループは、野生型マウスの脳抽出物を、リーラーマウスに免疫することでリーラーマウスにおいて欠失したタンパク質に対する[[wikipedia:ja:|モノクローナル抗体]]の樹立を試み、CR-50抗体を樹立した。CR-50抗体は野生型マウス大脳皮質のカハール・レチウス細胞を標識することを見いだし、リーラーマウスで欠失するタンパク質が、[[カハール・レチウス細胞]]に発現する事が明らかになった<ref><pubmed> 7748558 </pubmed></ref>。後に、CR-50の抗原がリーリンタンパク質のN末端側を認識することが確認された。 | |||
== リーリンの構造 == | == リーリンの構造 == | ||
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リーリンは、マウスでは全長3461アミノ酸残基からなり、分泌シグナルに続いてN末端領域、8回の繰り返し構造（リーリンリピート）、そして塩基性アミノ酸に富むC末端領域（CTR）からなる<ref><pubmed> 7715726 </pubmed></ref>。 | リーリンは、マウスでは全長3461アミノ酸残基からなり、分泌シグナルに続いてN末端領域、8回の繰り返し構造（リーリンリピート）、そして塩基性アミノ酸に富むC末端領域（CTR）からなる<ref><pubmed> 7715726 </pubmed></ref>。 | ||
N末端領域は、[[F-スポンジン]]との相同性を弱く持つが、他の領域に関しては、相同性の高いタンパク質は存在しない。それぞれのリーリンリピートは、3つのドメインを持ち、中央に[[EGF]]様モチーフ、さらにこれを挟むようにサブリピートAとサブリピートBが存在する。3番目のリーリンリピートの構造解析の結果、サブリピート同士は互いに接し、馬蹄の様な構造をとる事が分かった<ref><pubmed> 18787202 </pubmed></ref>。CTRは、わずか32アミノ酸残基からなり塩基性に富み、その一次構造は種を超えて高度に保存されている<ref name=ref5><pubmed> 17504759 </pubmed></ref>。フレームシフト変異により8番目のリーリンリピートの一部とCTRを欠くリーリンを発現するリーラーオルレアンマウスでは、リーリンは細胞外に分泌されない<ref><pubmed> 11745613 </pubmed></ref>。そのため、リーリンのCTRはリーリンの分泌に必須であると考えられてきた。しかし、CTRのみを欠くリーリンは分泌効率が低いものの細胞外に分泌されること、CTRをFLAG-tagなどに置換した場合では効率的に分泌されることが判った。そのため、CTRは分泌には必須ではないことが明らかになった<ref name=ref5 />。 | |||
リーリンは、リーリンリピートの2番目と3番目の間付近（N-t site）と、6番目と7番目のリーリンリピートの間付近（C-t | リーリンは、リーリンリピートの2番目と3番目の間付近（N-t site）と、6番目と7番目のリーリンリピートの間付近（C-t site）の2カ所で分解を受け、この分解を担う[[プロテアーゼ]]が、2価金属イオンを必要とする[[メタロプロテアーゼ]]であることが示唆された<ref><pubmed> 10192793 </pubmed></ref>。最近[[ADAMTS-4]]、[[ADAMTS-5]]や[[tPA]]にリーリン分解活性があることが判った<ref><pubmed> 22819337 </pubmed></ref><ref><pubmed> 23082219 </pubmed></ref>。 | ||
リーリンはApoER2/ | リーリンはApoER2/VLDLRに結合したのち、[[エンドサイトーシス]]により細胞内に取り込まれ、取り込まれたリーリンはN-t siteで分解を受けること、これにより生じたN末断片は、[[Rab11]]依存的な経路により細胞外に再分泌されることが分かった<ref><pubmed> 19303411 </pubmed></ref>。そのため、リーリンは細胞外、及び細胞内の両方で分解を受けることが示唆される。また、N末断片はApoER2やVLDLRを介さない経路により神経細胞に作用し、[[樹状突起]]の成熟を制御することが報告されている<ref><pubmed> 19366679 </pubmed></ref>。 | ||
== | == 発現 == | ||
胎生期では、大脳皮質の[[辺縁層]]に位置するカハール・レチウス細胞、[[海馬]]の辺縁層の外側（将来の[[網状分子層]]）に強く発現する。 | |||
成体期になると、大脳皮質のカハール・レチウス細胞での発現が弱まり、[[ | 成体期になると、大脳皮質のカハール・レチウス細胞での発現が弱まり、[[GABA作動性神経細胞]]に発現が見られる。[[小脳]]では[[外顆粒細胞]]に発現する。 | ||