「てんかん」の版間の差分

　遺伝子変異などにより、種々の変化が[[シナプス]]を中心にダイナミックな変化が起こる。神経[[細胞膜]]の各種チャネルの機能異常が起こり、神経細胞内外のイオン濃度が変化し、神経細胞は脱分極する。その結果、細胞外の[[wikipedia:ja:|カリウム]]イオン濃度上昇と[[カルシウム]]イオン濃度の減少を引き起こすが、[[カルシウム]]イオンの減少は[[アストロサイト]]のカルシウムシグナリングを活性化、グルタミン酸の遊離を誘発する。また、興奮したシナプスからあふれ出たグルタミン酸もアストロサイトの[[グルタミン酸受容体]]と結合し、カルシウムシグナリングを活性化させる。結果として[[突発的脱分極シフト]]（paroxysmal deporalization shift）が起こり、それが周囲の神経細胞群の興奮を引き起こし、発作発射にいたる。この領域の研究の進展は目覚しく、新たな知見が集積されつつある<ref name=ref20><pubmed>25047565</pubmed></ref>。

　薬剤選択には副作用も考慮すべき要因である。容量依存性服作用はすべての抗てんかん薬で存在するため、投与量、血中濃度に留意する必要があるが、各薬剤特有の副作用が薬剤選択に重要である。[[フェニトイン]]は歯肉増殖、[[wikipedia:ja:|多毛症]]のゆえに女性には避けるべきで、ソニサミド、トピラメートでうつ症状が出現することがあり、レベチラセタムでは行動異常が、ラモトリジンでは重篤な発疹が出現することがある。

　てんかんの遺伝情報に基づいた個別化治療の戦略はてんかんの病態（例えば、[[イオンチャネル]]の異常）、その異常に対応する抗てんかん薬、その抗てんかん薬の副作用を考慮し薬剤を選択する。一方、薬物代謝酵素、薬剤排泄トランスポーターの遺伝子多型からその個人の適量を決定する、という個別化治が示されている<ref name=ref21 />。

　表4は抗てんかん薬が基質となる代謝酵素（[[シトクロムP450]]；CYPs）分子種を示しているが、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19が抗てんかん薬の代謝に重要であり、各CYPには遺伝的多型が存在し代謝能力が異なる（extensive、intermediate、poor metabolizer）。日本人ではCYP2C19のpoor metabolizerは約18％、CYP2C9は約7％がpoor metabolizerである。

　薬剤選択に関してその一例として図1に[[GABA受容体]]の膜展開図を示す<ref name=ref10 />。膜の上は細胞外、下は細胞内を示す。BABRA1遺伝子上の4の位置（A322D）に変異があるとバルプロ酸が第一選択役となり、GABRG2の1の位置（R43Q）に変異があるとバルプロ酸、トピナ、バルビツール剤が選択される。GABRG2の変異位置がK289Mの場合、トピナ、バルビツール剤、[[ベンゾジアゼピン]]、ガバペンチンなどが選択され、Q351X変異を持つ症例では抗てんかん薬に抵抗性を示し、変異がR139Gの症例は熱性けいれんの可能性があり、抗てんかん薬が不要かもしれない<ref name=ref10 />。

|Carbamazepine

|酸化

|Ethosuximide

|Valproate

|酸化（>50%）とグルクロン酸抱合（30-40%）

|Gabapentin

|腎排泄

|Phenobarbital

|酸化 +N-glucosidation（70%）と腎排泄（25%）

|Phenytoin

|Topiramate

|Levetiracetam

|Hydrolase

|腎排泄（65%）と加水分解（35%）

|Lamotrigine

|Zonisamide

|酸化 + 還元 + N-アセチル化（>50%）と腎排泄

|Clobazam

　現在の薬物療法の対症療法であり、根治療法ではない。抗てんかん薬により発作を抑制し、自然治癒を待つという戦略である。前者に対して[[iPS細胞]]などの新たな薬剤スクリンーニングシステムの導入、後者に対しててんかんの発病防止戦略が考えられている<ref name=ref11 />。一例として、上[[染色体]]優生夜間前頭葉てんかんで同定されたCHRNA4の変異S284Lを導入した遺伝子改変[[動物]]<ref name=ref23 />を用いた解析から発病前の特定の一定期間フロセミドで治療すると発病を防止できることが報告された<ref name=ref22 />。フロセミドはNKCC1を阻害することから、細胞内クロライドイオン濃度を減少させ、[[GABA]]の抑制機能を回復するからと考えられている。同様にNKCC1を抑制するブメタナイド（bumetanide）は側頭葉てんかんに効果を示す<ref name=ref6><pubmed>23061490</pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed>22797810</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>23293960</pubmed></ref>。これらの報告は部分発作に共通の分子基盤が存在し、その分子病態を補正する物質で適切な時期に治療するとてんかんの発病を防止できることを示している。

　有病率（prevalence rate）とはある時点での患者の割合であるが、調査日における対象人口1000人あたりの患者数で示される。治療継続中または最終発作から5年未満の患者を活動性てんかんとみなして調査する。有病率を考える上で問題となるのは調査方法である。つまり、てんかんの診断方法をいかにするか、単発の発作を除いているか、小児期では発熱時の発作を除いているか、どの地域で調査するか、調査がpopulation based surveyなのか、hospital based surveyなのか、あるいは登録制度を持っている国ではそこに集積されたデータを用いているか、などである。調査地域の年齢構成が異なるため、対象年齢別の調査にする必要がある。これらの要因で有病率は異なる。表6に地域調査による最近の年齢別に有病率が報告されているデータを示した。前年例で見ると4.8から15.4とばらつくが、これは調査の方法論に起因するものと考えられる。最近は先進国では高齢者が増加しているが、有病率は高齢者で比較的高くなる傾向が認められる。国内では地域調査は少ないが、小児期（0歳から12歳）の有病率は8.8、単発または発熱時の発作を除くと5.3と報告されている<ref name=ref16><pubmed>22797810</pubmed></ref>。