「ニューレキシン」の版間の差分

{{box|text=　ニューレキシンは[[シナプス前末端]]に存在する1回膜貫通型タンパク質であり、[[シナプス後部]]の[[wj:膜タンパク質|膜タンパク質]]である[[ニューロリギン]]（Neuroligin: ニューロリギン）と[[シナプス間隙]]で結合し、シナプス構築や[[神経伝達物質]]の放出機構などに関わっている<ref name=ref1><pubmed>18923512</pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed>17275284</pubmed></ref>。多くの[[wj:スプライス変異体|スプライス変異体]]が存在し、[[グルタミン酸]]作動性・[[GABA]]作動性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている<ref name=ref2><pubmed>16624946</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>18006501</pubmed></ref>。また、[[自閉症]]や[[統合失調症]]の発症に関与していると考えられている<ref name=ref4><pubmed>17034946</pubmed></ref> <ref name=ref5><pubmed>21424692</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>22405623</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>19880096</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>21477380</pubmed></ref> 。}}

　ニューレキシンが最初に[[wikipedia:jp:クロゴケグモ|クロゴケグモ]]の毒成分である[[α-ラトロトキシン]]の[[受容体]]として発見され、その後、他のニューレキシンが同定された<ref><pubmed>9448462</pubmed></ref>。

[[image:図1NRXNのドメイン構造.jpg|thumb|330px|'''図1．ニューレキシンのドメイン構造'''<br>矢印：選択的スプライシング部位　SP:シグナルペプチド、LNS: laminin, neurexin, sex-hormone binding protein domain、EGF: 上皮成長因子様ドメイン、CHO: 糖鎖結合部位、TM:膜貫通領域、PDZ-BD: PDZドメイン結合部位]]

[[image:図2興奮性シナプスにおけるNRXNとNLGNの結合模式図.jpg|thumb|330px|'''図2．興奮性シナプスにおけるニューレキシンとニューロリギンの結合模式図'''<br>ニューレキシンとニューロリギンはシナプス前末端とシナプス後部間で結合している。ニューレキシンとニューロリギンはそれぞれシナプス前末端とシナプス後部のシナプス局在分子と直接・間接的に結合している。]]

| '''動画. βニューレキシンとニューロリギン複合体の3次元構造'''<br>2分子のニューレキシンと2分子のニューロリギンがカルシウム依存的に相互作用する。

　さらに、αニューレキシンは選択的スプライシング部位を5つ[alternative splice site (SS)1から5]、βニューレキシンは2つ（SS4と5）有しており、3000以上のスプライス変異体が存在する<ref name=ref10><pubmed>16794786</pubmed></ref> <ref name=ref1 /> <ref><pubmed>20510934</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>12036300</pubmed></ref>。ニューレキシンの選択的スプライシングは神経活動によって、調節されている<ref><pubmed>22196734</pubmed></ref>。

　[[ショウジョウバエ]]や[[線虫]]、[[wj:ミツバチ|ミツバチ]]、[[wj:アメフラシ|アメフラシ]]などの無脊椎動物においてもαニューレキシン遺伝子が同定されている<ref name=ref11 /> <ref><pubmed>18974885</pubmed></ref> <ref><pubmed>21555073</pubmed></ref>。また、線虫ではβニューレキシンも同定されている<ref><pubmed>21055481</pubmed></ref>。

　αニューレキシンは細胞外側に6つの[[LNSドメイン]][laminin, neurexin, sex-hormone binding protein (LNS)ドメインまたはLaminin G ドメイン]とLNSドメインを隔てる3つの[[上皮成長因子様ドメイン]]（[[epidermal growth factor]]-like domain）を有している。一方、βニューレキシンのLNSドメインは一つである。両ニューレキシンの細胞内C末端領域には[[PDZドメイン]][postsynaptic [[density]] ([[PSD]]) -95/ discs large/ zona-occludens-1ドメイン]結合部位を有する<ref name=ref9 /> <ref name=ref10 />（図1）。

　βニューレキシン の細胞外構造およびβニューレキシンとニューロリギン複合体の3次元構造が明らかとなっている（動画）<ref><pubmed>18093522</pubmed></ref>。

　ニューレキシンは脳に高レベルで発現しており、[[海馬]]においては細胞種の違いによって異なるアイソフォームの発現が認められている（例えば、海馬[[CA1]][[錐体細胞]]と[[歯状回]]顆粒細胞ではニューレキシン3αの発現が認められないのに対して、介在細胞ではニューレキシン3αが高発現している）<ref name=ref12 />。また、脳以外の臓器にも発現しており、ニューレキシン1（α, β）と3（α, β）のmRNAは心臓、肺、腎臓、胎盤にも発現している<ref name=ref20><pubmed>21048075</pubmed></ref> <ref><pubmed>12379233</pubmed></ref>。また、血管においてもニューレキシンの発現が認められている<ref name=ref21><pubmed>19926856</pubmed></ref>。

|[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/79760462 ニューレキシン1]||ニューレキシン2||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/74000492 ニューレキシン3]

　これまでに5つのタンパク質 [ニューロリギン、[[dystroglycan]]、[[neurexophilins]]、[[Leucine-rich repeat transmembrane neuronal protein]]s ([[LRRTMs]])、[[Cbln]]]が同定されている<ref name=ref12><pubmed>7695896</pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed>11470830</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>8699246</pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed>20064387</pubmed></ref> <ref><pubmed>20064388</pubmed></ref> <ref><pubmed>20537373</pubmed></ref> <ref name=ref16><pubmed>21410790</pubmed></ref>。

　ニューロリギンとの結合において、ニューレキシンのスプライス変異体は、細胞間の認識や接着ならびにシナプス構築などの過程に重要な役割を有していることが示されており、現在までにSS4の挿入の有無が結合選択性に影響することが報告されている（''[[ニューロリギン]]を参照''）。

　βニューレキシン1（4-)（SS4非挿入体）は、splicing site B（SSB）の挿入の有無に関わらずニューロリギン1[NL1(-), NL1A, NL1B, NL1AB]ならびにニューロリギン2[NL2(-)とNL2A]と高親和性に結合するが、βニューレキシン1（4+)（SS4挿入体）のSSB挿入体ニューロリギン1（NL1B, NL1AB）との結合親和性は低い（表1）<ref name=ref17><pubmed>16242404</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>18812509</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>16846852</pubmed></ref> <ref name=ref2 />。一方、αニューレキシンはSS4の有無に関わらずニューロリギン1-SSB挿入体とは結合しないが<ref name=ref17 />、αニューレキシンのLNS6ドメインのみではニューロリギン1-SSB挿入体と結合する<ref name=ref18 />。LRRTMsは、α-，βニューレキシン(4-)とのみ結合する<ref name=ref100><pubmed>20519524</pubmed></ref>。[[Cbln1]]と[[Cbln2]]はα-，βニューレキシン(4+)と結合するが、ニューレキシン(4-)とは結合しない<ref name=ref16 />。

　Dystroglycanはα-、βニューレキシンとスプライス変異体依存的に結合する<ref name=ref13 />。また、neurexophilinはαニューレキシンとスプライス変異体非依存的に結合する<ref name=ref14 /> <ref><pubmed>9856994</pubmed></ref>。

|+ 表2．ニューレキシンのスプライス変異体と細胞外ドメインを介した結合蛋白との結合様式<ref name=ref17 /><ref><pubmed>20624592</pubmed></ref><ref><pubmed>20543817</pubmed></ref><ref name=ref100 /><ref name=ref16 /><br>灰色内：結合能の相対的比較

| αニューレキシン(+SS4)

| αニューレキシン(-SS4)

| βニューレキシン(+SS4)

| βニューレキシン(-SS4)

| ニューロリギン1(-)

| ニューロリギン1A

| ニューロリギン1B

| ニューロリギン1AB

| ニューロリギン2

| ニューロリギン3

| ニューロリギン4

　ニューレキシンは主にシナプス前末端に局在し、シナプス後部に局在する結合タンパク質との相互作用により[[グルタミン酸]]作動性（興奮性）および[[GABA作動性]]（抑制性）シナプスの形成･成熟･機能を制御していると考えられている。

　ニューレキシンを強制発現させた株化細胞と[[初代培養神経]]細胞を共培養することにより、ニューレキシンがシナプス後部の[[分化]]に果たす役割が明らかになっている。非神経細胞へのβニューレキシン強制発現は、共培養した神経細胞上の抑制性、[[興奮性シナプス]]後部の分化を誘導する。一方、αニューレキシンの強制発現は[[抑制性シナプス]]後部の分化を誘導する<ref><pubmed>15620359</pubmed></ref> <ref name=ref3 /> <ref><pubmed>15837930</pubmed></ref> <ref name=ref19 />。βニューレキシン(4+)は、興奮性シナプス後部タンパク質であるニューロリギン1/3/4と[[PSD-95]]のクラスター形成能を低下させるが、抑制性シナプス後部タンパク質であるニューロリギン2と[[gephyrin]]のクラスター形成能には影響しない<ref name=ref2 />。このことから、βニューレキシン のSS4挿入の有無は、興奮性・抑制性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている。

　ニューレキシンとニューロリギンをシナプス前･後細胞にそれぞれ強制発現させた機能解析により、αニューレキシン1とニューロリギン2は機能的抑制性シナプス形成に重要であるが、βニューレキシン1とニューロリギン2の組み合わせは重要ではないことが示唆されている<ref><pubmed>23426688</pubmed></ref>。

　以上より、特異的なニューレキシンとニューロリギンの結合の組み合わせが興奮性、抑制性シナプスの仕分けに重要であると考えられている。また、ニューロリギンノックアウトとノックインマウスの解析により、抑制性シナプス前細胞の種類に依存して抑制性シナプスの機能異常が見られることが明らかになっている<ref><pubmed>19889999</pubmed></ref> <ref><pubmed>23583622</pubmed></ref>。これは抑制性細胞の種類によって、発現又は機能しているニューレキシンアイソフォームが異なることを示唆している。

　LRRTMはα-， βニューレキシン(4-)と結合し、興奮性シナプス形成を制御している<ref name=ref15 />。

　αニューレキシンは[[Ca2+チャネル|Ca²⁺チャネル]]と共にシナプス伝達物質放出機構を調節することが示唆されている<ref name=ref22><pubmed>12827191</pubmed></ref>。

=====αニューレキシン1 knockoutマウス=====

:統合失調症患者で認められる[[プレパルスインヒビション]]の低下を示す。海馬において興奮性シナプス伝達障害が認められるが、抑制性シナプス伝達障害はない<ref><pubmed>19822762</pubmed></ref>。αニューレキシン1 ヘテロKOマウスは、新規環境に対する反応性の増加を示し、特に雄性マウスにおいてその行動が認められる<ref><pubmed>22348092</pubmed></ref>。

=====αニューレキシン triple Knockoutマウス=====

　βニューレキシンに対する[[wj:抗体|抗体]]の血管への付加は、血管新生を抑制する。また、[[ノルアドレナリン]]誘導血管収縮も減弱させており、[[wj:血管平滑筋|血管平滑筋]]のβニューレキシンはCa²⁺チャネル調節因子として血管緊張調整に関与している<ref name=ref21 /> <ref><pubmed>21394644</pubmed></ref>。αニューレキシンの細胞外ドメインの類似断片は、[[受容体型チロシンキナーゼ]][[Tie2]]を介して血管新生を促進する<ref><pubmed>23485462</pubmed></ref>。

　ニューレキシンは、[[wj:糸球体|糸球体]][[[wj:足細胞|足細胞]]によって得られる[[wj:スリット膜|スリット膜]]に発現しており、スリット膜の構成タンパク質である[[CD2AP]]と結合している。スリット膜は、糸球体におけるタンパク質通過防止機能を有しており、ニューレキシンはタンパク質尿のバリアー機能に関与すると考えられている<ref name=ref20 />。

　患者の中にはニューレキシン1と2に変異[ミスセンス変異<ref name=ref4 />, truncating mutation<ref name=ref5 />, [[一塩基多型]]<ref name=ref6 />]を有するものがいる。

　ニューレキシン1での変異 [truncating mutation<ref name=ref5 />、[[コピー数変異]]<ref name=ref7 /> <ref name=ref8 />] が統合失調症患者で発見されている。

== ニューレキシン類似タンパク質 ==

　[[CASPR]]s（contactin-associated proteins:　ニューレキシン4としても知られている）はαニューレキシンと類似の構造を有するが、αニューレキシンには無い細胞外ドメインを有している。ニューレキシンの様に[[細胞接着分子]]として機能している<ref><pubmed>9786343</pubmed></ref>。また、CASPR1は[[AMPA型グルタミン酸受容体]]の輸送を調節することが報告されている<ref><pubmed>22223644</pubmed></ref>。また、CASPR2の遺伝子変異は自閉症と関連していると考えられている<ref><pubmed>22365836</pubmed></ref>。