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<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0069971/?lang=japanese 山口 賀章]、[http://researchmap.jp/okamurah/?lang=japanese 岡村 均]</font><br>
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0069971/?lang=japanese 山口 賀章]、[http://researchmap.jp/okamurah/?lang=japanese 岡村 均]</font><br>
''京都大学大学院薬学研究科医薬創成情報科学講座システム システムバイオロジー分野''<br>
''京都大学大学院薬学研究科医薬創成情報科学講座システム システムバイオロジー分野''<br>
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日:2013年5月16日 原稿完成日:2013年xx月XX日<br>担当編集委員:[http://researchmap.jp/hitoshiokamoto/?lang=japanese 岡本 仁](独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター)<br>
DOI:<selfdoi />  原稿受付日:2013年5月16日 原稿完成日:2022年3月12日<br>担当編集委員:[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀](京都大学大学院医学研究科)<br>
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英語名:[[suprachiasmatic nucleus]] 英略語:[[SCN]] 羅:nucleus suprachiasmaticus 仏:noyau suprachiasmatique
英語名:[[suprachiasmatic nucleus]] 英略語:[[SCN]] 羅:nucleus suprachiasmaticus 仏:noyau suprachiasmatique


{{box
{{box|text= 視交叉上核は、視交叉の直上で視床下部第三脳室底部にある一対の小さな神経核であり、睡眠と行動や内分泌等の生理的現象の概日リズムの最高位中枢である。視交叉上核の概日時計は一日の時刻情報を全身に送り出し、臓器に存在する概日時計の位相を調律する。視交叉上核は多数の細胞時計から構成され、お互いの細胞間コミュニケーションにより、きわめて明瞭で安定した時間情報を発信する概日時計の中枢として機能する<ref name=ref1><pubmed>18419314</pubmed></ref>。}}
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}}


==視交叉上核とは==
==視交叉上核とは==
 視交叉上核は、視交叉の直上で視床下部第三[[脳室]]底部にある一対の小さな神経核であり、[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]動物における睡眠と行動や内[[分泌]]等の生理的現象の概日リズムを支配する最高位中枢である。視交叉上核の概日時計は時計中枢として他の脳部位や末梢臓器に見られないリズム形成能力を持つ。このことは、生体から取り出した[[切片]]培養下の視交叉上核は、外界からの調律刺激が無くとも何週間たっても概日振動を示すこと、生体で視交叉上核を周辺の脳組織から切り離すと、視交叉上核では神経活動の概日リズムが見られるが、切り離された脳組織では観察されないこと、生体で視交叉上核を破壊すると概日リズムが失われるが、別の動物から採取した視交叉上核を移植すると概日リズムが回復すること、といった一連の実験から明らかになった。視交叉上核の個々の細胞は、概日時計の基礎となる[[wikipedia:ja:転写|転写]]-[[wikipedia:ja:翻訳|翻訳]]のフィードバックループを持つが、これは末梢の細胞がもつ機構と同じものである。しかし、視交叉上核には独自の細胞間コミュニケーションが高度に発達しており、これが視交叉上核が概日時計の中枢である所以とされている<ref name=ref1><pubmed>18419314</pubmed></ref>。
 視交叉上核は、視交叉の直上で視床下部第三[[脳室]]底部にある一対の小さな神経核であり、[[wj:哺乳類|哺乳類]]動物における睡眠と行動や[[内分泌]]等の生理的現象の概日リズムを支配する最高位中枢である。視交叉上核の概日時計は時計中枢として他の脳部位や末梢臓器に見られないリズム形成能力を持つ。このことは、生体から取り出した[[切片]]培養下の視交叉上核は、外界からの調律刺激が無くとも何週間たっても概日振動を示すこと、生体で視交叉上核を周辺の脳組織から切り離すと、視交叉上核では神経活動の概日リズムが見られるが、切り離された脳組織では観察されないこと、生体で視交叉上核を破壊すると概日リズムが失われるが、別の動物から採取した視交叉上核を移植すると概日リズムが回復すること、といった一連の実験から明らかになった。視交叉上核の個々の細胞は、概日時計の基礎となる[[wj:転写|転写]]-[[wj:翻訳|翻訳]]のフィードバックループを持つが、これは末梢の細胞がもつ機構と同じものである。しかし、視交叉上核には独自の細胞間コミュニケーションが高度に発達しており、これが視交叉上核が概日時計の中枢である所以とされている<ref name=ref1><pubmed>18419314</pubmed></ref>。


==構造==
==構造==
 すべての哺乳類において、視交叉上核は、視神経が脳底で形成する視交叉の後部の直上に、第三脳室を挟むように存在する一対の卵形の神経核である。[[wikipedia:ja:ラット|ラット]]の視交叉上核の大きさは、吻尾方向に950 μm、幅が425 μm、背腹方向に400 μmである<ref name=ref2>'''van den Pol AN'''<BR>The suprachiasmatic nucleus: Morphological and cytochemical substrates for cellular interaction. <BR>In: Klein D C, Moore R Y, Reppert S M (eds) Suprachiasmatic nucleus: The mind clock.<br>''Oxford University press'' (1991)</ref>。前方と内側は[[内側視索前野]]に、背側と後方は[[前視床下部野]]に、腹側は視交叉によって囲まれている。
 すべての哺乳類において、視交叉上核は、視神経が脳底で形成する視交叉の後部の直上に、第三脳室を挟むように存在する一対の卵形の神経核である。[[wj:ラット|ラット]]の視交叉上核の大きさは、吻尾方向に950 μm、幅が425 μm、背腹方向に400 μmである<ref name=ref2>'''van den Pol AN'''<BR>The suprachiasmatic nucleus: Morphological and cytochemical substrates for cellular interaction. <BR>In: Klein D C, Moore R Y, Reppert S M (eds) Suprachiasmatic nucleus: The mind clock.<br>''Oxford University press'' (1991)</ref>。前方と内側は[[内側視索前野]]に、背側と後方は[[前視床下部野]]に、腹側は視交叉によって囲まれている。


=== 細胞構築===
=== 細胞構築===
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[[image:図1視交叉上核.jpg|thumb|300px|'''図1.視交叉上核のペプチド産生細胞の局在と網膜から視交叉上核への神経線維の模式図'''<br>アルギニンバソプレッシン (AVP) 、血管作動性腸管ポリペプチド (VIP)、ガストリン放出ペプチド (GRP)、ソマトスタチン (SST)]]
[[image:図1視交叉上核.jpg|thumb|300px|'''図1.視交叉上核のペプチド産生細胞の局在と網膜から視交叉上核への神経線維の模式図'''<br>アルギニンバソプレッシン (AVP) 、血管作動性腸管ポリペプチド (VIP)、ガストリン放出ペプチド (GRP)、ソマトスタチン (SST)]]


 上述した一般染色による細胞形態の違いはわずかであるが、視交叉上核の細胞はその産生する[[神経伝達物質]]が独特な分布を示す。これは、1970-1980年代に[[wikipedia:ja:ペプチド|ペプチド]]や[[wikipedia:ja:アミノ酸|アミノ酸]]の[[wikipedia:ja:免疫組織化学|免疫組織化学]]が導入されてはじめて明らかとなった。この結果、視交叉上核は一様ではなく、各々の神経伝達物質が特徴的な神経核内局在を示す、多種類の独立した細胞群からなる構造であることが確定された。
 上述した一般染色による細胞形態の違いはわずかであるが、視交叉上核の細胞はその産生する[[神経伝達物質]]が独特な分布を示す。これは、1970-1980年代に[[wj:ペプチド|ペプチド]]や[[wj:アミノ酸|アミノ酸]]の[[wj:免疫組織化学|免疫組織化学]]が導入されてはじめて明らかとなった。この結果、視交叉上核は一様ではなく、各々の神経伝達物質が特徴的な神経核内局在を示す、多種類の独立した細胞群からなる構造であることが確定された。


 視交叉上核を構成する神経細胞には多くの種類のペプチド産生細胞が存在する (図1)。ラットにおいて、背内側部には[[アルギニンバソプレッシン]] (AVP) 産生細胞が、腹外側部には[[血管作動性腸管ポリペプチド]] (VIP) や[[ガストリン放出ペプチド]] (GRP) 産生細胞が存在する。また、背内側部と腹外側部の間の狭い中間部には、[[ソマトスタチン]](SST)や[[サブスタンスP]](SP)を産生する細胞が存在する。これらのペプチド産生細胞の分布様式は、[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]や[[wikipedia:ja:ハムスター|ハムスター]]など[[wikipedia:ja:齧歯類|齧歯類]]のみならず、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[wikipedia:ja:サル|サル]]といった[[wikipedia:ja:霊長類|霊長類]]でも基本的に同様であり、なんらかの生理的意義があると考えられている。
 視交叉上核を構成する神経細胞には多くの種類のペプチド産生細胞が存在する (図1)。ラットにおいて、背内側部には[[アルギニンバソプレッシン]] (AVP) 産生細胞が、腹外側部には[[血管作動性腸管ポリペプチド]] (VIP) や[[ガストリン放出ペプチド]] (GRP) 産生細胞が存在する。また、背内側部と腹外側部の間の狭い中間部には、[[ソマトスタチン]](SST)や[[サブスタンスP]](SP)を産生する細胞が存在する。これらのペプチド産生細胞の分布様式は、[[wj:マウス|マウス]]や[[wj:ハムスター|ハムスター]]など[[wj:齧歯類|齧歯類]]のみならず、[[wj:ヒト|ヒト]]や[[wj:サル|サル]]といった[[wj:霊長類|霊長類]]でも基本的に同様であり、なんらかの生理的意義があると考えられている。


 [[GABA]]あるいはGABAの合成酵素であるグルタミン酸デカルボキシラーゼ (GAD) に対する免疫組織化学や[[in situ hybridization]]により、視交叉上核のほとんどの神経細胞は[[GABA作動性]]であることが示されている。GABA及びGAD 陽性の線維もまた、視交叉上核に豊富に存在している。二重標識in situ hybridizationを用いて、VIP、AVP、SSTの各々の神経細胞は、GABA作動性の神経細胞であることが確かめられている。
 [[GABA]]あるいはGABAの合成酵素であるグルタミン酸デカルボキシラーゼ (GAD) に対する免疫組織化学や[[in situ hybridization]]により、視交叉上核のほとんどの神経細胞は[[GABA作動性]]であることが示されている。GABA及びGAD 陽性の線維もまた、視交叉上核に豊富に存在している。二重標識in situ hybridizationを用いて、VIP、AVP、SSTの各々の神経細胞は、GABA作動性の神経細胞であることが確かめられている。


=====アルギニンバソプレッシン産生細胞=====
=====アルギニンバソプレッシン産生細胞=====
:背内側部に密に存在するアルギニンバソプレッシン (AVP)産生細胞については、直径8-9 μmの楕円形あるいは円形のものが多い。電子顕微鏡による超微形態学的観察によると、[[wikipedia:ja:粗面小胞体|粗面小胞体]]、[[wikipedia:ja:ミトコンドリア|ミトコンドリア]]、[[ゴルジ体]]、[[ニューロフィラメント]]等が発達している。AVP含有線維終末は視交叉上核の背内側領域に密に存在するが、腹外側部にはほとんどないのが特徴である。AVP mRNAの発現は、視交叉上核において、明暗条件下のみならず、恒常暗条件下においても、明期(主観的昼)に高く、暗期(主観的夜)に低い概日振動を示す。視交叉上核には、AVP[[受容体]]である[[V1]]aおよび[[V1b受容体]]が発現するとされるも、遺伝的にAVPが欠損した[[Brattleboroラット]]では行動異常は無く、V1a受容体で若干の行動周期延長が認められるのみである。このようにAVPおよびその受容体は視交叉上核内に大量に発現しているにもかかわらず、その働きが分っておらず、その役割の解明が待たれる。
:背内側部に密に存在するアルギニンバソプレッシン (AVP)産生細胞については、直径8-9 μmの楕円形あるいは円形のものが多い。電子顕微鏡による超微形態学的観察によると、[[wj:粗面小胞体|粗面小胞体]]、[[wj:ミトコンドリア|ミトコンドリア]]、[[ゴルジ体]]、[[ニューロフィラメント]]等が発達している。AVP含有線維終末は視交叉上核の背内側領域に密に存在するが、腹外側部にはほとんどないのが特徴である。AVP mRNAの発現は、視交叉上核において、明暗条件下のみならず、恒常暗条件下においても、明期(主観的昼)に高く、暗期(主観的夜)に低い概日振動を示す。視交叉上核には、AVP[[受容体]]である[[V1]]aおよび[[V1b受容体]]が発現するとされるも、遺伝的にAVPが欠損した[[Brattleboroラット]]では行動異常は無く、V1a受容体で若干の行動周期延長が認められるのみである。このようにAVPおよびその受容体は視交叉上核内に大量に発現しているにもかかわらず、その働きが分っておらず、その役割の解明が待たれる。


=====血管作動性腸管ポリペプチド産生細胞=====
=====血管作動性腸管ポリペプチド産生細胞=====
:血管作動性腸管ポリペプチド(VIP)産生細胞は、視交叉上核の腹外側部において非常に密に存在する。その多くは、直径8-13 μmの小球形あるいは楕円形の細胞であり、AVP細胞と同様に[[wikipedia:ja:細胞小器官|細胞小器官]]が発達している。腹外側部のVIP細胞は背内側のAVP細胞に投射し、視交叉上核内で神経回路を形成している。この回路の伝達物質はVIP/PHIで受容体は[[VPAC2]]である。VIPあるいはVPAC2欠損マウスにおいては、視交叉上核の神経細胞間の脱同調や[[概日行動リズム]]の著明な異常が認められる<ref name=ref3><pubmed>15750589</pubmed></ref>。
:血管作動性腸管ポリペプチド(VIP)産生細胞は、視交叉上核の腹外側部において非常に密に存在する。その多くは、直径8-13 μmの小球形あるいは楕円形の細胞であり、AVP細胞と同様に[[wj:細胞小器官|細胞小器官]]が発達している。腹外側部のVIP細胞は背内側のAVP細胞に投射し、視交叉上核内で神経回路を形成している。この回路の伝達物質はVIP/PHIで受容体は[[VPAC2]]である。VIPあるいはVPAC2欠損マウスにおいては、視交叉上核の神経細胞間の脱同調や[[概日行動リズム]]の著明な異常が認められる<ref name=ref3><pubmed>15750589</pubmed></ref>。


=====ガストリン放出ペプチド産生細胞=====
=====ガストリン放出ペプチド産生細胞=====
:同じく腹外側部に存在するガストリン放出ペプチド (GRP) 産生細胞は、その領域はかなりの部分がVIP細胞の分布と重複しているが、VIP細胞よりもさらに外側に存在する傾向がある。VIPとGRPは明暗条件下において、対称的な[[概日振動]]を示す。すなわち、VIPおよびその[[wikipedia:ja:mRNA|mRNA]]は明期に低く暗期に高いのに対して、GRPとそのmRNAは、明期に高く、暗期に低い振動を示す。しかしながら、これらの振動は恒暗条件下では消失する。GRP受容体も視交叉上核に発現し、この[[ノックアウトマウス]]は光に対する反応性が落ちている<ref name=ref4><pubmed>11752203</pubmed></ref>。
:同じく腹外側部に存在するガストリン放出ペプチド (GRP) 産生細胞は、その領域はかなりの部分がVIP細胞の分布と重複しているが、VIP細胞よりもさらに外側に存在する傾向がある。VIPとGRPは明暗条件下において、対称的な[[概日振動]]を示す。すなわち、VIPおよびその[[wj:mRNA|mRNA]]は明期に低く暗期に高いのに対して、GRPとそのmRNAは、明期に高く、暗期に低い振動を示す。しかしながら、これらの振動は恒暗条件下では消失する。GRP受容体も視交叉上核に発現し、この[[ノックアウトマウス]]は光に対する反応性が落ちている<ref name=ref4><pubmed>11752203</pubmed></ref>。


=====プロキネチシン2産生細胞=====
=====プロキネチシン2産生細胞=====
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 概日リズムというだけあって、内因性の生物時計の周期は完全な24時間ではない。そこで生体は、自身の時計を外界の時計(地球の自転による24時間周期のリズム)に同調させる機構を持つ。同調因子として最も重要なものは、明暗の光である。光情報は、網膜から視交叉上核に直接終末する[[網膜視床下部路]]と、網膜から[[外側膝状体中間小葉]]Intermediolateral leaflet of the lateral geniculate nucleusの細胞に一旦シナプスを形成し、その細胞が視交叉上核に間接的に投射する経路により伝えられる(図1)。
 概日リズムというだけあって、内因性の生物時計の周期は完全な24時間ではない。そこで生体は、自身の時計を外界の時計(地球の自転による24時間周期のリズム)に同調させる機構を持つ。同調因子として最も重要なものは、明暗の光である。光情報は、網膜から視交叉上核に直接終末する[[網膜視床下部路]]と、網膜から[[外側膝状体中間小葉]]Intermediolateral leaflet of the lateral geniculate nucleusの細胞に一旦シナプスを形成し、その細胞が視交叉上核に間接的に投射する経路により伝えられる(図1)。


 網膜での概日性光受容の最大のものである[[メラノプシン]]細胞は、網膜神経節細胞の1-2%を占め、視交叉上核へ直接投射する<ref name=ref12><pubmed>11834834</pubmed></ref>。この網膜視床下部路は両側に投射するが、その割合には種差がある。ラットでは、40%が同側性で60%が対側性であるが、[[wikipedia:ja:ハムスター|ハムスター]]では、左右ほぼ同数である。
 網膜での概日性光受容の最大のものである[[メラノプシン]]細胞は、網膜神経節細胞の1-2%を占め、視交叉上核へ直接投射する<ref name=ref12><pubmed>11834834</pubmed></ref>。この網膜視床下部路は両側に投射するが、その割合には種差がある。ラットでは、40%が同側性で60%が対側性であるが、[[wj:ハムスター|ハムスター]]では、左右ほぼ同数である。


 視交叉上核における神経節細胞の[[神経終末]]は、大部分が腹外側部に存在するが、これも種差が大きい。ラットでは腹外側部に限局するのに対し、マウスでは分布領域はそれより広く、中間部にも広がって、視交叉上核の2/3に分布し、ハムスターにおいては、さらに分布域が広い。興味深いことに[[視神経]]投射部位が大きいほど、光刺激による位相変動も大きい。
 視交叉上核における神経節細胞の[[神経終末]]は、大部分が腹外側部に存在するが、これも種差が大きい。ラットでは腹外側部に限局するのに対し、マウスでは分布領域はそれより広く、中間部にも広がって、視交叉上核の2/3に分布し、ハムスターにおいては、さらに分布域が広い。興味深いことに[[視神経]]投射部位が大きいほど、光刺激による位相変動も大きい。


 [[電子顕微鏡]]を用いた観察により、視神経終末は視交叉上核腹外側部のVIPやGRP細胞の[[樹状突起]]や[[細胞体]]に直接シナプスを形成することがわかった。また、この投射線維において、球形の[[wikipedia:ja:ミトコンドリア|ミトコンドリア]]が認められる。網膜視床下部路の主要な神経伝達物質は[[グルタミン酸]]である。実際、光刺激を模して[[AMPA]]や[[NMDA]]を直接視交叉上核に投与すると、概日行動リズムの位相が変動する。視交叉上核では、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]の[[GluR2]]と[[GluR4]]および[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の[[NR1]]と[[NR2C]]が強く発現している。また、[[Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide]] (PACAP)も網膜視床下部路の神経伝達物質と考えられている。
 [[電子顕微鏡]]を用いた観察により、視神経終末は視交叉上核腹外側部のVIPやGRP細胞の[[樹状突起]]や[[細胞体]]に直接シナプスを形成することがわかった。また、この投射線維において、球形の[[wj:ミトコンドリア|ミトコンドリア]]が認められる。網膜視床下部路の主要な神経伝達物質は[[グルタミン酸]]である。実際、光刺激を模して[[AMPA]]や[[NMDA]]を直接視交叉上核に投与すると、概日行動リズムの位相が変動する。視交叉上核では、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]の[[GluR2]]と[[GluR4]]および[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の[[NR1]]と[[NR2C]]が強く発現している。また、[[Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide]] ([[PACAP]])も網膜視床下部路の神経伝達物質と考えられている。


 また、網膜のメラノプシン細胞は、視交叉を超え間脳最後部の神経核である外側膝状体の中間小葉にまで線維を延ばす。この領域は、視覚を司る視神経線維が終末する背側部と、脳幹諸核からの線維が投射する腹側部の中間に存在する。この中間小葉の[[ニューロペプチドY]] (NPY)含有細胞は、視交叉上核の腹外側部へ投射する。NPY細胞は小型から中型の神経細胞であり、それらは全てGABA作動性でもある 。
 また、網膜のメラノプシン細胞は、視交叉を超え間脳最後部の神経核である外側膝状体の中間小葉にまで線維を延ばす。この領域は、視覚を司る視神経線維が終末する背側部と、脳幹諸核からの線維が投射する腹側部の中間に存在する。この中間小葉の[[ニューロペプチドY]] (NPY)含有細胞は、視交叉上核の腹外側部へ投射する。NPY細胞は小型から中型の神経細胞であり、それらは全てGABA作動性でもある 。
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===時計遺伝子の時空間特異的発現===
===時計遺伝子の時空間特異的発現===
{| width="240" border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="float:right" class="wikitable"
|-
| <wikiflv width="350" height="320" position="right">Per1_movie_nn_no_credit_okamura.mp4</wikiflv>                   
|-
| '''動画1'''
|}
 1997年に、哺乳類の概日リズム分子機構の中核をなす時計遺伝子である[[Clock]]、[[Per1]]、[[Per2]]が次々とクローニングされた。以後、世界中での精力的な研究により、数々の時計遺伝子が矢継ぎ早にクローニングされ、リズム発振の分子機構はほぼ解明された<ref name=ref6><pubmed>11181971</pubmed></ref>。
 1997年に、哺乳類の概日リズム分子機構の中核をなす時計遺伝子である[[Clock]]、[[Per1]]、[[Per2]]が次々とクローニングされた。以後、世界中での精力的な研究により、数々の時計遺伝子が矢継ぎ早にクローニングされ、リズム発振の分子機構はほぼ解明された<ref name=ref6><pubmed>11181971</pubmed></ref>。


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===時空間的制御ネットワーク機構===
===時空間的制御ネットワーク機構===
 これまでのところ、視交叉上核の細胞とその他の脳部位や末梢臓器の細胞の間に、細胞時計の基盤である上述の転写・翻訳ループを構成する分子に違いがあるということは言われていない。従って、視交叉上核のマスター時計としての特殊性は、先述した神経伝達物質を介した細胞間コミュニケーションにあると考えられる。細胞間連絡の少ない末梢組織の概日振動はin vitroの培養系ではすぐに減衰してしまうのに対し、視交叉上核では神経細胞同士がお互いに連絡しあい同期することによって、組織として非常に安定した概日振動を何週間も生み出すことができる。最も重要な時計遺伝子のひとつであるPer1遺伝子のプロモーターの下流に、[[wikipedia:ja:ホタル|ホタル]]発光遺伝子[[luciferase]]をつないだ[[レポーター遺伝子]]を導入したPer1-luc[[トランスジェニックマウス]]の視交叉上核切片培養系を用いたリアルタイムイメージングにより、個々の細胞におけるPer1の発現リズムを観察すると、常に、背内側部の特に[[第三脳室]]に面した領域からその振動は始まり、続いて中間部から腹外側部へと波のように広がっていく<ref name=ref8><pubmed>14631044</pubmed></ref>(動画1)。
[[ファイル:Per1 movie nn no credit okamura.mp4|サムネイル|'''動画. 視交叉上核の概日振動'''<br>時計遺伝子の一つであるPer1遺伝子プロモーターにてホタルルシフェラーゼを発現した。]]
 これまでのところ、視交叉上核の細胞とその他の脳部位や末梢臓器の細胞の間に、細胞時計の基盤である上述の転写・翻訳ループを構成する分子に違いがあるということは言われていない。従って、視交叉上核のマスター時計としての特殊性は、先述した神経伝達物質を介した細胞間コミュニケーションにあると考えられる。細胞間連絡の少ない末梢組織の概日振動はin vitroの培養系ではすぐに減衰してしまうのに対し、視交叉上核では神経細胞同士がお互いに連絡しあい同期することによって、組織として非常に安定した概日振動を何週間も生み出すことができる。最も重要な時計遺伝子のひとつであるPer1遺伝子のプロモーターの下流に、[[wj:ホタル|ホタル]]発光遺伝子[[luciferase]]をつないだ[[レポーター遺伝子]]を導入したPer1-luc[[トランスジェニックマウス]]の視交叉上核切片培養系を用いたリアルタイムイメージングにより、個々の細胞におけるPer1の発現リズムを観察すると、常に、背内側部の特に[[第三脳室]]に面した領域からその振動は始まり、続いて中間部から腹外側部へと波のように広がっていく<ref name=ref8><pubmed>14631044</pubmed></ref>('''動画''')。


 このような階層性のある時空間的制御ネットワーク機構は、[[Förster共鳴エネルギー移動]]を利用した[[カルシウム]]シグナルの概日リズムでも確認されている<ref name=ref9><pubmed>23213253</pubmed></ref>。この視交叉上核内ネットワークは概日リズムの特徴である温度補償性に寄与しているとされる<ref name=ref10><pubmed>20947768</pubmed></ref>。また最近、この特徴的な視交叉上核内の時空間特異性の形成の一端が、分子レベルで明らかとなった。視交叉上核全体の中でも最背内側部の細胞において、時計遺伝子は最も早く発現するが、その理由の一つに、視交叉上核に特異的に発現する、[[GTPase]]活性を制御する[[RGS]]([[Regulator of G-protein signaling]])である[[RGS16]]がある。夜明け前に、最背内側部の細胞はRGS16を発現することで、ターゲットの抑制性Gタンパク質を不活性化し、細胞内の[[cAMP]]を増やし、[[cAMP responsive element]] ([[CRE]])シグナル伝達を亢進し、時計遺伝子Per1の転写を高める。RGS16変異マウスでは、視交叉上核において先頭集団である最背内側部におけるPer1の発現が遅れるため、マウス個体の概日行動リズムの周期が長くなる<ref name=ref11><pubmed>21610730</pubmed></ref>。 
 このような階層性のある時空間的制御ネットワーク機構は、[[Förster共鳴エネルギー移動]]を利用した[[カルシウム]]シグナルの概日リズムでも確認されている<ref name=ref9><pubmed>23213253</pubmed></ref>。この視交叉上核内ネットワークは概日リズムの特徴である温度補償性に寄与しているとされる<ref name=ref10><pubmed>20947768</pubmed></ref>。また最近、この特徴的な視交叉上核内の時空間特異性の形成の一端が、分子レベルで明らかとなった。視交叉上核全体の中でも最背内側部の細胞において、時計遺伝子は最も早く発現するが、その理由の一つに、視交叉上核に特異的に発現する、[[GTPase]]活性を制御する[[RGS]]([[Regulator of G-protein signaling]])である[[RGS16]]がある。夜明け前に、最背内側部の細胞はRGS16を発現することで、ターゲットの抑制性Gタンパク質を不活性化し、細胞内の[[cAMP]]を増やし、[[cAMP responsive element]] ([[CRE]])シグナル伝達を亢進し、時計遺伝子Per1の転写を高める。RGS16変異マウスでは、視交叉上核において先頭集団である最背内側部におけるPer1の発現が遅れるため、マウス個体の概日行動リズムの周期が長くなる<ref name=ref11><pubmed>21610730</pubmed></ref>。 


=== 時計遺伝子と光同調 ===
=== 時計遺伝子と光同調 ===
 概日時計システムの位相は、外界の24時間の明暗周期に同調していることは先に述べた。主観的夜に光刺激を行うと、[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]やラットは行動位相変動を起こすが、この際に、Per1の発現を急速に誘導した<ref name=ref13><pubmed>9428526</pubmed></ref>。しかし、行動位相変動を示さない主観的昼においては、光刺激はPer1を全く誘導しない。主観的夜における光刺激は、[[MAPK]]やCREB経路を活性化し、Per1遺伝子のプロモーター上にあるCRE配列に作用し、Per1の転写を誘導する。また、一般に行動位相変動にはある一定以上の照射光量が必要であり、その最小値を超えると行動リズムの位相変動の程度は照射光量の対数値に比例して大きくなり、ある一定の光量以上でプラトーに達する。行動位相変動を引き起こす光照射量の最小値と最大値は、Per1の発現誘導の最小値および最大値と一致し、位相変動量と発現誘導量は極めて強い相関を示す<ref name=ref13 />。よって、光同調機構において、Per1が重要な役割を担っていると考えられている。
 概日時計システムの位相は、外界の24時間の明暗周期に同調していることは先に述べた。主観的夜に光刺激を行うと、[[wj:マウス|マウス]]やラットは行動位相変動を起こすが、この際に、Per1の発現を急速に誘導した<ref name=ref13><pubmed>9428526</pubmed></ref>。しかし、行動位相変動を示さない主観的昼においては、光刺激はPer1を全く誘導しない。主観的夜における光刺激は、[[MAPK]]やCREB経路を活性化し、Per1遺伝子のプロモーター上にあるCRE配列に作用し、Per1の転写を誘導する。また、一般に行動位相変動にはある一定以上の照射光量が必要であり、その最小値を超えると行動リズムの位相変動の程度は照射光量の対数値に比例して大きくなり、ある一定の光量以上でプラトーに達する。行動位相変動を引き起こす光照射量の最小値と最大値は、Per1の発現誘導の最小値および最大値と一致し、位相変動量と発現誘導量は極めて強い相関を示す<ref name=ref13 />。よって、光同調機構において、Per1が重要な役割を担っていると考えられている。


 [[wikipedia:ja:アカパンカビ|アカパンカビ]]の時計遺伝子の発現振動の位相が光刺激で12時間も一挙に変動する一方で、光刺激によるマウスの行動位相変動の最大値は3時間程度である。これは、光照射により誘導されるマウスPer1の発現が、網膜からの投射部位である腹外側部に限局しており、通常Per1が発現振動する背内側部では誘導されないためと考えられている。すなわち、視交叉上核内では、光照射でPer1が発現する部位と、発現しない部位が生じる。視交叉上核からの出力は、視交叉上核全体の時計の総計であるとすれば、哺乳類の行動リズムにおける位相変動がアカパンカビに比較して小さいことの説明が可能である。
 [[wj:アカパンカビ|アカパンカビ]]の時計遺伝子の発現振動の位相が光刺激で12時間も一挙に変動する一方で、光刺激によるマウスの行動位相変動の最大値は3時間程度である。これは、光照射により誘導されるマウスPer1の発現が、網膜からの投射部位である腹外側部に限局しており、通常Per1が発現振動する背内側部では誘導されないためと考えられている。すなわち、視交叉上核内では、光照射でPer1が発現する部位と、発現しない部位が生じる。視交叉上核からの出力は、視交叉上核全体の時計の総計であるとすれば、哺乳類の行動リズムにおける位相変動がアカパンカビに比較して小さいことの説明が可能である。


=== 光以外の因子による調節 ===
=== 光以外の因子による調節 ===
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 液性因子の代表的なものに、[[松果体]]より夜間のみに分泌される[[メラトニン]]がある。視交叉上核においては、メラトニン受容体、[[MT1]]および[[MT2受容体]]が強く発現している。哺乳類における松果体のメラトニン産生が視交叉上核の完全な支配下にあることを考慮すると、メラトニンの視交叉上核への働きは、フィードバック機構の一つであると考えられる。 
 液性因子の代表的なものに、[[松果体]]より夜間のみに分泌される[[メラトニン]]がある。視交叉上核においては、メラトニン受容体、[[MT1]]および[[MT2受容体]]が強く発現している。哺乳類における松果体のメラトニン産生が視交叉上核の完全な支配下にあることを考慮すると、メラトニンの視交叉上核への働きは、フィードバック機構の一つであると考えられる。 


 また、[[wikipedia:ja:副腎|副腎]]から分泌される[[糖質コルチコイド]]([[コルチゾール]])は、起床時にピークとなる概日リズムを示すホルモンとしてよく知られているが、最近、糖質コルチコイドが[[縫線核]]のセロトニン合成の律速酵素である[[トリプトファンヒドロキシラーゼ2]]([[Tph2]])の転写を増大させることが明らかになった。従って、糖質コルチコイドは、直接視交叉上核に働くのでは無く、縫線核を介して間接的に働くと思われる。このように、個体レベルでも何重ものフィードバックシステムを介して中枢時計は制御されている。
 また、[[wj:副腎|副腎]]から分泌される[[糖質コルチコイド]]([[コルチゾール]])は、起床時にピークとなる概日リズムを示すホルモンとしてよく知られているが、最近、糖質コルチコイドが[[縫線核]]のセロトニン合成の律速酵素である[[トリプトファンヒドロキシラーゼ2]]([[Tph2]])の転写を増大させることが明らかになった。従って、糖質コルチコイドは、直接視交叉上核に働くのでは無く、縫線核を介して間接的に働くと思われる。このように、個体レベルでも何重ものフィードバックシステムを介して中枢時計は制御されている。


===時間シグナルの出力===
===時間シグナルの出力===
 視交叉上核の時間シグナルが、どのように出力されるのかは古くより議論がなされている。Silver らは<ref name=ref14><pubmed>8752274</pubmed></ref> 、視交叉上核を破壊し概日リズムを消失させたハムスターに、別個体の視交叉上核を、液性成分は通すが神経線維は通さない特殊な[[wikipedia:ja:半透膜|半透膜]]に包んで移植し、行動リズムを回復させることに成功した。この結果は、視交叉上核の液性成分にリズム惹起能力があることを証明している。視交叉上核細胞から分泌されるVIPが[[パラクリン]]制御により他の視交叉上核細胞のリズムを惹起させることが明らかにされたように<ref name=ref15><pubmed>21788520</pubmed></ref>、ペプチドは液性の候補物質である。以前より、視交叉上核細胞から分泌されたAVPが[[脳脊髄液]]中で著明な概日リズムを形成することが知られている<ref name=ref16><pubmed>4045552</pubmed></ref>。ペプチドに限らず、視交叉上核からの液性因子が、どのような分子メカニズムを経て、高次脳機能の日内変動を惹起するのかが注目される。
 視交叉上核の時間シグナルが、どのように出力されるのかは古くより議論がなされている。Silver らは<ref name=ref14><pubmed>8752274</pubmed></ref> 、視交叉上核を破壊し概日リズムを消失させたハムスターに、別個体の視交叉上核を、液性成分は通すが神経線維は通さない特殊な[[wj:半透膜|半透膜]]に包んで移植し、行動リズムを回復させることに成功した。この結果は、視交叉上核の液性成分にリズム惹起能力があることを証明している。視交叉上核細胞から分泌されるVIPが[[パラクリン]]制御により他の視交叉上核細胞のリズムを惹起させることが明らかにされたように<ref name=ref15><pubmed>21788520</pubmed></ref>、ペプチドは液性の候補物質である。以前より、視交叉上核細胞から分泌されたAVPが[[脳脊髄液]]中で著明な概日リズムを形成することが知られている<ref name=ref16><pubmed>4045552</pubmed></ref>。ペプチドに限らず、視交叉上核からの液性因子が、どのような分子メカニズムを経て、高次脳機能の日内変動を惹起するのかが注目される。


 視交叉上核の時間シグナルの出力は、主に室傍核下部領域(SPVZ)へ投射する神経性の出力が主に担うと考えられる。この部位は、室傍核、室周囲核、視床前核、腹内側核、背内側核など周囲の視床下部の緒核と密接な連絡網があるだけでなく、上位の[[前帯状回]]、[[島]]皮質、[[扁桃体]]、[[分界条床核]]、下位の[[中脳中心灰白質]]、[[橋側腕核]]、[[弧束核]]、[[迷走神経背側核]]、[[延髄吻側腹外側部]]、[[延髄網様体諸核]]、[[脊髄中間質外側核]]などの中枢自律神経核群と密接に連絡している。すなわち、時間シグナルは中枢自律性核群を介し、[[交感神経]]、[[副交感神経]]に出力される。
 視交叉上核の時間シグナルの出力は、主に室傍核下部領域(SPVZ)へ投射する神経性の出力が主に担うと考えられる。この部位は、室傍核、室周囲核、視床前核、腹内側核、背内側核など周囲の視床下部の緒核と密接な連絡網があるだけでなく、上位の[[前帯状回]]、[[島]]皮質、[[扁桃体]]、[[分界条床核]]、下位の[[中脳中心灰白質]]、[[橋側腕核]]、[[弧束核]]、[[迷走神経背側核]]、[[延髄吻側腹外側部]]、[[延髄網様体諸核]]、[[脊髄中間質外側核]]などの中枢自律神経核群と密接に連絡している。すなわち、時間シグナルは中枢自律性核群を介し、[[交感神経]]、[[副交感神経]]に出力される。


 実際、光照射刺激は、視交叉上核を介して、生体各部位の交感神経活動を上昇させ、副交感神経活動を減弱させる。<ref name=ref17><pubmed>1464695 </pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>12562939</pubmed></ref>。さらに、自律神経系の調節のみにとどまらず、光照射刺激は、視交叉上核-脊髄中間質外側核-副腎交感神経を介して、副腎のPer1の発現を誘導して、副腎皮質の糖質コルチコイドの分泌を惹起する<ref name=ref19><pubmed>16271530</pubmed></ref>。糖質コルチコイドは、糖質コルチコイド受容体(全身のほとんど全ての[[wikipedia:ja:臓器|臓器]]で発現している)に作用し、[[glucocorticoid responsive element]]を介してPer1の転写を活性化し、臓器の時間をリセットすると想定される。概日リズム形成においても、この視交叉上核からの神経出力が[[wikipedia:ja:副腎|副腎]]においてホルモン分子へと変換される機構は、時間情報を全身に伝達する経路と考えられている。
 実際、光照射刺激は、視交叉上核を介して、生体各部位の交感神経活動を上昇させ、副交感神経活動を減弱させる。<ref name=ref17><pubmed>1464695 </pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>12562939</pubmed></ref>。さらに、自律神経系の調節のみにとどまらず、光照射刺激は、視交叉上核-脊髄中間質外側核-副腎交感神経を介して、副腎のPer1の発現を誘導して、副腎皮質の糖質コルチコイドの分泌を惹起する<ref name=ref19><pubmed>16271530</pubmed></ref>。糖質コルチコイドは、糖質コルチコイド受容体(全身のほとんど全ての[[wj:臓器|臓器]]で発現している)に作用し、[[glucocorticoid responsive element]]を介してPer1の転写を活性化し、臓器の時間をリセットすると想定される。概日リズム形成においても、この視交叉上核からの神経出力が[[wj:副腎|副腎]]においてホルモン分子へと変換される機構は、時間情報を全身に伝達する経路と考えられている。


== 関連項目 ==
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