「ヒアルロン酸」の版間の差分

　ヒアルロン酸は、[[w:Karl Meyer (biochemist)|カール・マイヤー]]とジョン・パルマーによって1934年に牛の[[硝子体]]から発見された。[[N-アセチルグルコサミン]]（GlcNAc）と[[グルクロン酸]]（GlcA）の繰り返し単位から構成されており、これらの単位は交互に&beta;-1,3と&beta;-1,4結合で連結されている（'''図1A'''）。この２糖繰り返しのポリマーは、分子量が非常に高く、10⁵から10⁷Daの範囲である[1]<ref name=Itano2008><pubmed>18390876</pubmed></ref>。

　脳ではヒアルロン酸は、[[拡散型細胞外マトリックス]]と[[凝縮型細胞外マトリックス]]という2つの異なるタイプの細胞外マトリックスを形成する<ref name=Deepa2006><pubmed>16644727</pubmed></ref><ref name=Takechi2020><pubmed>32623025</pubmed></ref>[10, 11]。拡散型細胞外マトリックスは、脳実質全体に見られる生理食塩水および[[界面活性剤]]に可溶性の緩い構造で構成されている。凝縮型細胞外マトリックスは凝集体を形成し、[[尿素]]による変性後にのみ組織から抽出可能である。[[パルブアルブミン]]ニューロンなどのニューロンの亜集団を取り囲む[[ペリニューロナルネット]]は、凝縮型細胞外マトリックスの代表的な例である [12]<ref name=Fawcett2019><pubmed>31263252</pubmed></ref>。

　最初の哺乳類[[ヒアルロン酸合成酵素]](HAS)遺伝子は、機能的発現クローニングによりItanoらにより同定され、 [[ヒアルロン酸合成酵素1]] ([[HAS1]])と命名された[2]<ref name=Itano1996><pubmed>8626618</pubmed></ref>。ヒアルロン酸の産生に欠陥のあるマウス乳がん細胞にヒアルロン酸合成酵素1 cDNAを導入することによりヒアルロン酸の合成とマトリックス形成を誘導した。さらに別グループにより[[ヒアルロン酸合成酵素2]] ([[HAS2]])と[[ヒアルロン酸合成酵素3]] ([[HAS3]])が、[[縮重RT-PCR]]法を用いて同定された<ref name=Watanabe1996><pubmed>8798477</pubmed></ref><ref name=Spicer1996><pubmed>8798545</pubmed></ref>[3, 4]。3つの遺伝子の構造は、[[哺乳類]]種間で進化的によく保存されている[5]<ref name=Spicer1998><pubmed>9442026</pubmed></ref>。哺乳類のヒアルロン酸合成酵素には、7つの推定膜貫通領域が含まれており、そのうち2つはN末端側に、5つはC末端側に位置している（'''図1B'''）[6]<ref name=Itano2002><pubmed>12512858</pubmed></ref>。大きな細胞質ループには、推定される[[糖転移酵素]]の触媒部位と[[UDP]]結合モチーフが含まれている。マウスヒアルロン酸合成酵素1タンパク質の細胞質ループにおけるアミノ酸のサイト特異的突然変異法により、糖転移酵素活性に責任を有するドメイン構造と[[アミノ酸]]残基が同定された [7]<ref name=Yoshida2000><pubmed>10617644</pubmed></ref>。

　各ヒアルロン酸合成酵素アイソフォームは活性、ヒアルロン酸鎖合成速度、および安定性において異なる<ref name=Itano1999><pubmed>10455188</pubmed></ref><ref name=Kobayashi2020><pubmed>33171800</pubmed></ref> [8, 9]。例えば、ヒアルロン酸合成酵素2は比較的高い分子量のヒアルロン酸を合成する傾向があるのに対し、ヒアルロン酸合成酵素3はより低い分子量のヒアルロン酸を合成することが示唆されている。各アイソフォームによって合成される長さの異なるヒアルロン酸は異なる生理的機能をもつと考えられている。したがって、複数のHASアイソフォームが存在するのは、異なる酵素的性質を有する複数の酵素が機能的に補完し合っているためであると推定されている。

　興味深いことに、ペリニューロナルネットを有する神経細胞は、中枢神経系の領域と発達段階に応じてヒアルロン酸合成酵素の発現が異なる[13]<ref name=Kwok2011><pubmed>21898855</pubmed></ref>。[[小脳核]]と[[視覚野]]の神経細胞はヒアルロン酸合成酵素2とヒアルロン酸合成酵素3を発現し、[[脊髄]]の神経細胞はヒアルロン酸合成酵素1とヒアルロン酸合成酵素3を発現する。ただし、発達中の脊髄ではヒアルロン酸合成酵素1とヒアルロン酸合成酵素3が発現しているが、成熟した脊髄ではヒアルロン酸合成酵素3のみが同定されている。異なる長さのヒアルロン酸を合成する異なるヒアルロン酸合成酵素は、ヒアルロン酸マトリックスに異なる構造と機械的特性をもたらす可能性がある。ヒアルロン酸合成酵素はヒアルロン酸ポリマーを合成し細胞表面から分泌する際に、成長中のポリマーを保持するため、ペリニューロナルネットのアンカー分子として機能する可能性がある（'''図1C'''）<ref name=Fawcett2019 /><ref name=Toole2004><pubmed>15229478</pubmed></ref> [12,14]。

　ヒアルロン酸は脳の細胞外マトリックスの主要な構成成分である。Has1 KO、Has2 cKOおよびHas3 KOマウスは、いずれも[[てんかん]]様活動を示す。このうち、Has3 KOマウスはてんかん発作の頻度が最も高く、[[海馬]]のヒアルロン酸マトリックスの著しい減少を示した[15]<ref name=Arranz2014><pubmed>24790187</pubmed></ref>。ちなみに、このHas3 KOマウスではペリニューロナルネット形成には影響を及ぼさずに細胞外空間が減少した。その高い水和力のため、ヒアルロン酸の欠乏は脳の細胞外空間容積の減少をもたらす。細胞外空間容積の減少は、神経細胞間での電場を介した相互作用（いわゆる[[エファプス相互作用]]）の増強と、細胞外[[カリウム]]濃度の上昇により、てんかん様活動を促進すると考察している。Mukhinaらが、海馬におけるヒアルロン酸の消化が出生後早期にけいれんを引き起こすかどうか試したところ、ヒアルロニダーゼの投与が新生児動物において[[聴覚]]誘発性けいれんを促進することが示された。ヒアルロン酸を酵素消化した後の海馬組織の[[トランスクリプトーム]]解析では、[[炎症]]反応に関連するタンパク質の遺伝子発現が増加していることが明らかになった[16]<ref name=Balashova2019><pubmed>31632233</pubmed></ref>。

　関連した研究として、ヒアルロン酸が[[グルタミン酸]]のクリアランスを促進することで興奮性シグナルを遮断するのに役立つことが報告された。[[ヒアルロニダーゼ]]処理は[[ラット]]海馬培養においてニューロンを活性化し、グルタミン酸興奮毒性によるニューロン損傷を引き起こした。さらに、グリア型[[グルタミン酸トランスポーター1]] ([[GLT1]])をアストロサイトの細胞プロセスにリクルートする分子として[[CD44]]は除外され、その代わり３つのヒアルロン酸合成酵素アイソフォームすべての関与が示された[17]<ref name=Hayashi2019><pubmed>31188471</pubmed></ref>。過剰な細胞外グルタミン酸は、[[興奮毒性]]によるニューロン損傷を引き起こし多くの精神疾患に関与することが知られており、ヒアルロン酸がグルタミン酸のクリアランス促進に働くことは興味深い研究結果である。

　ヒアルロン酸合成酵素2は、[[ミエリン鞘]]の形成にも関与しており、Has2 cKOマウスではミエリン鞘の異常が増加し、その結果、ミエリン層がより不均一になり軸索の直径が減少する。[[脳梁]]の細胞外空間拡大と水拡散率の低下が観察された[18]<ref name=Sherpa2000><pubmed>31175541</pubmed></ref>。

　ヒアルロン酸研究の手法として、Has遺伝子KOマウス利用やヒアルロニダーゼ消化以外にヒアルロン酸合成酵素[[阻害剤]]の[[4-メチルウンベルリフェロン]] ([[4-MU]])を使うことがある<ref name=Kakizaki2004><pubmed>15190064</pubmed></ref><ref name=Dubisova2022><pubmed>35066096</pubmed></ref> [19, 20]。4-MU経口投与によるヒアルロン酸合成の阻害は、ペリニューロナルネットと拡散型細胞外マトリックスを破壊し、[[アストロサイト]]ネットワークを減少させ、細胞外空間の体積を増大させ、細胞外空間の幾何学構造を変容させた[21]<ref name=Syková2025><pubmed>39753300</pubmed></ref>。この結果は、細胞外マトリックスの破壊が細胞外空間におけるイオン、[[神経伝達物質]]、神経活性物質の輸送効率を向上させ、これによりシナプス外伝達を介した広範な神経細胞間コミュニケーションを可能にすることを示唆している。

　ヒアルロン酸は凝縮型細胞外マトリックス構造であるペリニューロナルネットや[[ランビエ絞輪]]、軸索被膜の細胞外マトリックスなどの枠組みとしても重要である。したがってアグリカン、ブレビカンなどのHA結合コンドロイチン硫酸プロテオグリカンなどを介した多様な機能も知られている[12]<ref name=Fawcett2019><pubmed>31263252</pubmed></ref>。