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タンパク質、ペプチドを形成する基本的な結合（ペプチド結合）を切断する酵素をプロテアーゼ(protease)と総称する。プロテイネース(proteinase)と呼ぶこともありこちらの方が正式名称であるが、日本語でも英語でもプロテアーゼの方が一般的に使われている。ペプチド結合を切断するのでペプチデースと呼ぶこともある。たとえばプロテアーゼ活性を測定するため[[wikipedia:ja:オリゴペプチド|オリゴペプチド]]合成基質を用いて測定するとプロテアーゼ活性であっても、正確にはペプチデース活性と記載する。プロテアーゼには細胞外作用型と細胞内作用型の2種類があり作用機序そのものは変わらないが、シグナル配列を持ち細胞外へ分泌されるかどうかによって機能は大きく異なる。ここでは細胞外作用型つまり細胞外プロテアーゼについて概説する。切断されるタンパク質、もしくはペプチドはプロテアーゼによって抱え込まれ、その活性部位で切断される。 | タンパク質、ペプチドを形成する基本的な結合（ペプチド結合）を切断する酵素をプロテアーゼ(protease)と総称する。プロテイネース(proteinase)と呼ぶこともありこちらの方が正式名称であるが、日本語でも英語でもプロテアーゼの方が一般的に使われている。ペプチド結合を切断するのでペプチデースと呼ぶこともある。たとえばプロテアーゼ活性を測定するため[[wikipedia:ja:オリゴペプチド|オリゴペプチド]]合成基質を用いて測定するとプロテアーゼ活性であっても、正確にはペプチデース活性と記載する。プロテアーゼには細胞外作用型と細胞内作用型の2種類があり作用機序そのものは変わらないが、シグナル配列を持ち細胞外へ分泌されるかどうかによって機能は大きく異なる。ここでは細胞外作用型つまり細胞外プロテアーゼについて概説する。切断されるタンパク質、もしくはペプチドはプロテアーゼによって抱え込まれ、その活性部位で切断される。 | ||
プロテアーゼはいくつかのタイプに分類される。触媒部位を形成する[[wikipedia:ja:アミノ酸|アミノ酸]]による分類およびターゲットとなるタンパク質の基質特異性による分類である。前者ではプロテアーゼの結合サイトとハサミの部分を活性部位の特徴による分類がある。アミノ酸の[[wikipedia:ja:セリン|セリン]]を活性部位にもつものは[[細胞外プロテアーゼ#.E3.82.BB.E3.83.AA.E3.83.B3.E3.83.97.E3.83.AD.E3.83.86.E3.82.A2.E3.83.BC.E3.82.BC|セリンプロテアーゼ]] | プロテアーゼはいくつかのタイプに分類される。触媒部位を形成する[[wikipedia:ja:アミノ酸|アミノ酸]]による分類およびターゲットとなるタンパク質の基質特異性による分類である。前者ではプロテアーゼの結合サイトとハサミの部分を活性部位の特徴による分類がある。アミノ酸の[[wikipedia:ja:セリン|セリン]]を活性部位にもつものは[[細胞外プロテアーゼ#.E3.82.BB.E3.83.AA.E3.83.B3.E3.83.97.E3.83.AD.E3.83.86.E3.82.A2.E3.83.BC.E3.82.BC|セリンプロテアーゼ]]と呼び、同様に、[[細胞外プロテアーゼ#.E3.82.A2.E3.82.B9.E3.83.91.E3.83.A9.E3.82.AE.E3.83.B3.E9.85.B8.E3.83.97.E3.83.AD.E3.83.86.E3.82.A2.E3.83.BC.E3.82.BC|アスパラギン酸プロテアーゼ]]および[[細胞外プロテアーゼ#.E3.83.A1.E3.82.BF.E3.83.AD.E3.83.97.E3.83.AD.E3.83.86.E3.82.A2.E3.83.BC.E3.82.BC|メタロ（金属）プロテアーゼ]]などがある。 | ||
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[[Image:Hsuzuki table3.png|thumb|center|800px|細胞外プロテアーゼの基質と機能発現をまとめた表]] | |||
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== セリンプロテアーゼ == | == セリンプロテアーゼ == | ||
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[[血液脳関門]]が損なわれる病態においてトロンビン(thrombin)は、脳実質内に入る他、脳内においても合成されることが知られる。従って、病態のみならず、正常脳においても何らかの役割を果たすことが示唆されている。[[初代培養|培養神経細胞]]や[[神経芽細胞腫]]細胞にトロンビンを投与すると[[神経突起]]伸長を阻害する。高濃度のトロンビンで処理すると、[[神経細胞]]と[[アストロサイト]]の両方で[[アポトーシス]]が誘導される。一方、トロンビンは神経可塑性にも関係する。海馬スライスにトロンビンをバスアプライすると、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]電流が増強される。短時間のトロンビン暴露はゆっくりとした長続きする[[フィールド後シナプス電位]](fEPSP)を誘導する<ref name="ref1"><pubmed> 21782155 </pubmed></ref><ref name="ref3"><pubmed>21893397</pubmed></ref> 。 | [[血液脳関門]]が損なわれる病態においてトロンビン(thrombin)は、脳実質内に入る他、脳内においても合成されることが知られる。従って、病態のみならず、正常脳においても何らかの役割を果たすことが示唆されている。[[初代培養|培養神経細胞]]や[[神経芽細胞腫]]細胞にトロンビンを投与すると[[神経突起]]伸長を阻害する。高濃度のトロンビンで処理すると、[[神経細胞]]と[[アストロサイト]]の両方で[[アポトーシス]]が誘導される。一方、トロンビンは神経可塑性にも関係する。海馬スライスにトロンビンをバスアプライすると、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]電流が増強される。短時間のトロンビン暴露はゆっくりとした長続きする[[フィールド後シナプス電位]](fEPSP)を誘導する<ref name="ref1"><pubmed> 21782155 </pubmed></ref><ref name="ref3"><pubmed>21893397</pubmed></ref> 。 | ||
=== 組織プラスミノーゲンアクチベーター === | === 組織プラスミノーゲンアクチベーター === | ||
[[Image:図tPA2.jpg|thumb|300px|<b>図1．tPAのレセプターを介したシグナル伝達経路</b><br />参考：中枢神経系におけるtPAの役割 永井信夫 血栓止血誌20（1）18～22 2009]] | [[Image:図tPA2.jpg|thumb|300px|<b>図1．tPAのレセプターを介したシグナル伝達経路</b><br />参考：中枢神経系におけるtPAの役割 永井信夫 血栓止血誌20（1）18～22 2009]] | ||
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A disintegrin and metalloproteinase (ADAM)は動物の[[wikipedia:ja:受精|受精]]にかかわることで注目された。ヒトに21個、マウスに37個あるADAM遺伝子のうち7個が精巣に発現している。一方、ADAMは神経発生と機能に重要な役割をはたすことも明らかとなってきた。ADAMと ADAMTS (ADAM proteases with thrombospondin motif（後述）は[[ディスインテグリン]]様ドメインをもち、このドメインによってインテグリンと結合する。ADAM15を除くADAMは古典的なRGDインテグリン結合モチーフをもたず、(D/E)ECD モチーフを持ち、このモチーフがインテグリン結合特異性に貢献し、細胞接着に関係する。逆に、ADAMとADAMTSのシステインリッチドメインは[[シンデカン]]、[[フィブロネクチン]]、ほかのADAMとの結合を介して細胞接着を促進する。多くのADAM（ADAM-10とADAM－17を除いて）は、膜貫通ドメインに近接する[[上皮成長因子]]（EGF）likeドメインをもつ。ADAMの細胞内ドメインは、様々な長さを持ち、シグナル伝達に関与すると考えられている。ADAMの多くが神経系に発現している。しかしながら、ADAM-22欠損マウスとADAM-23欠損マウスはたとえば、[[運動失調]]、[[歩行困難]]、震えなどの表現型を示す。ADAM-10 欠損マウスとADAM-17欠損マウスは胎生、周産期致死となる<ref name="ref3" /><ref name="ref2" />。 | A disintegrin and metalloproteinase (ADAM)は動物の[[wikipedia:ja:受精|受精]]にかかわることで注目された。ヒトに21個、マウスに37個あるADAM遺伝子のうち7個が精巣に発現している。一方、ADAMは神経発生と機能に重要な役割をはたすことも明らかとなってきた。ADAMと ADAMTS (ADAM proteases with thrombospondin motif（後述）は[[ディスインテグリン]]様ドメインをもち、このドメインによってインテグリンと結合する。ADAM15を除くADAMは古典的なRGDインテグリン結合モチーフをもたず、(D/E)ECD モチーフを持ち、このモチーフがインテグリン結合特異性に貢献し、細胞接着に関係する。逆に、ADAMとADAMTSのシステインリッチドメインは[[シンデカン]]、[[フィブロネクチン]]、ほかのADAMとの結合を介して細胞接着を促進する。多くのADAM（ADAM-10とADAM－17を除いて）は、膜貫通ドメインに近接する[[上皮成長因子]]（EGF）likeドメインをもつ。ADAMの細胞内ドメインは、様々な長さを持ち、シグナル伝達に関与すると考えられている。ADAMの多くが神経系に発現している。しかしながら、ADAM-22欠損マウスとADAM-23欠損マウスはたとえば、[[運動失調]]、[[歩行困難]]、震えなどの表現型を示す。ADAM-10 欠損マウスとADAM-17欠損マウスは胎生、周産期致死となる<ref name="ref3" /><ref name="ref2" />。 | ||
=== ADAM proteases with thrombospondin motif === | === ADAM proteases with thrombospondin motif === | ||
ADAM proteases with thrombospondin motif(ADAMTS) とはトランスポゾンタイプ１（thrombospondin type1）様リピートをもつメタロプロテアーゼである。ADAMと同様に、ADAMTSは細胞内で活性化され活性型で分泌される。保存されたトランスポゾンタイプ１様リピートはプロテオグリカン上の硫酸化プリコサミノグリカンの結合ドメインとして機能すると考えられている。ADAMTS-1、４，５，８，９と１５は[[アグリカン]]を切断すると報告されている。ADAMTS－4と5は、アグリカンの他、[[ヒアルロナン]]結合[[レクチカン]][[プロテオグリカン]]の[[バーシカン]]と[[ブレビカン]]も切断し、ブレビカン切断は神経系の生理、特に神経可塑性と[[神経膠腫]]浸潤に関連があるとされる。ADAMTS-1発現は[[アルツハイマー病]]と[[ダウン症]]で増加しADAMTS-1、4、8と9は[[脳虚血]]で上昇することから[[神経変性疾患]]に関係すると考えられている。ADAMTS-4発現は実験的[[自己免疫性脳脊髄炎]]で減少し、また[[多発性硬化症]]の白質で上昇するというやや相違した結果も得られている。その阻害物質TIMP-3はこれにおいて逆相関が見られている<ref name="ref2" />。 | ADAM proteases with thrombospondin motif(ADAMTS) とはトランスポゾンタイプ１（thrombospondin type1）様リピートをもつメタロプロテアーゼである。ADAMと同様に、ADAMTSは細胞内で活性化され活性型で分泌される。保存されたトランスポゾンタイプ１様リピートはプロテオグリカン上の硫酸化プリコサミノグリカンの結合ドメインとして機能すると考えられている。ADAMTS-1、４，５，８，９と１５は[[アグリカン]]を切断すると報告されている。ADAMTS－4と5は、アグリカンの他、[[ヒアルロナン]]結合[[レクチカン]][[プロテオグリカン]]の[[バーシカン]]と[[ブレビカン]]も切断し、ブレビカン切断は神経系の生理、特に神経可塑性と[[神経膠腫]]浸潤に関連があるとされる。ADAMTS-1発現は[[アルツハイマー病]]と[[ダウン症]]で増加しADAMTS-1、4、8と9は[[脳虚血]]で上昇することから[[神経変性疾患]]に関係すると考えられている。ADAMTS-4発現は実験的[[自己免疫性脳脊髄炎]]で減少し、また[[多発性硬化症]]の白質で上昇するというやや相違した結果も得られている。その阻害物質TIMP-3はこれにおいて逆相関が見られている<ref name="ref2" />。 | ||