「ニューロリギン」の版間の差分

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<font size="+1">[http://profiles.umassmed.edu/profiles/ProfileDetails.aspx?Person=3324 渡辺 拓也]、[http://researchmap.jp/kennyfutai 二井 健介]</font><br>
<font size="+1">[http://profiles.umassmed.edu/profiles/ProfileDetails.aspx?Person=3324 渡辺 拓也]、[http://researchmap.jp/kennyfutai 二井 健介]</font><br>
''マサチューセッツ州立大学　メディカルスクール''<br>
''マサチューセッツ州立大学　メディカルスクール''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年6月4日　原稿完成日：2013年8月9日<br>
DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年6月4日　原稿完成日：2013年6月xx日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所）
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所）
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英語名：neuroligin
英語名：neuroligin


{{box|text=　ニューロリギンは[[シナプス後部]]（postsynapse）に存在する1回膜貫通型タンパク質であり、[[シナプス前末端]]（presynapse，presynaptic terminal）に存在する[[ニューレキシン]]（Neurexin: NRXN）の内因性リガンドであり、[[シナプス]]の成熟や機能を調整している<ref name=ref1><pubmed>18923512</pubmed></ref>。ニューロリギンのアイソフォームは、[[グルタミン酸]]作動性・[[GABA]]作動性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている。また、[[自閉症]]や[[統合失調症]]のリスク遺伝子として考えられており、[[遺伝子改変マウス]]は自閉症様行動を示す<ref name=ref1></ref> <ref name=ref2><pubmed>21808020</pubmed></ref> <ref><pubmed>23183221</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>19243448</pubmed></ref>。
{{box|text=　ニューロリギンは[[wikipedia:ja:I型膜タンパク|I型膜タンパク]]であり、ニューレキシンの内因性リガンドである。[[シナプス後部]]に存在する接着タンパクであり、シナプスの成熟や機能を調整している<ref name=ref1><pubmed>18923512</pubmed></ref>。}}
}}


== 歴史 ==
== 歴史 ==
[[image:図1．ニューロリギンのドメイン構造.jpg|thumb|350px|'''図1．ニューロリギンのドメイン構造'''<br>矢印：選択的スプライシング部位　SP:シグナルペプチド、CHO: carbohydrate-attachment sequence、TM:膜貫通領域、PDZ-BD:PDZ-domain-binding site]]


[[image:図2．ニューロリギンのドメイン構造とアミノ酸配列.jpg|thumb|350px|'''図2．ニューロリギンのドメイン構造とアミノ酸配列'''<br>NLGN1(r): NP_446320.1, NLGN2(r): NP_446444.1, NLGN3(r): NP_599163.2, NLGN4(h): AAQ88925.1。#: N-linked glycosylation site on NLGN1、 +: putative O-linked glycosylation site on NLGN1<ref><pubmed>14522992</pubmed></ref> <ref name=ref4 /> <ref name=ref100 />）
　ニューレキシン1βの[[wikipedia:ja:アフィニティーカラム|アフィニティーカラム]]を用いた研究により、ニューレキシン1βの結合タンパク質としてニューロリギン1が初めて同定された<ref><pubmed>7736595</pubmed></ref>。
]]
 
[[image:図2．興奮性シナプスにおけるニューレキシンとニューロリギンの結合模式図.jpg|thumb|350px|'''図3．興奮性シナプスにおけるニューレキシンとニューロリギンの結合模式図'''<br>ニューレキシンとニューロリギンはシナプス前末端とシナプス後部間で結合している。ニューレキシンとニューロリギンはそれぞれシナプス前末端とシナプス後部のシナプス局在分子と直接・間接的に結合している。]]
　[[ニューレキシン1β]]の[[wikipedia:ja:アフィニティーカラム|アフィニティーカラム]]を用いた実験により、ニューレキシン1βの結合タンパク質としてニューロリギン1が初めて同定された<ref name=ref4><pubmed>7736595</pubmed></ref>。
 
==サブタイプ==
 
　[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]では5つのニューロリギン遺伝子がある（[[ニューロリギン1|NLGN1]]、[[ニューロリギン2|NLGN2]]、[[ニューロリギン3|NLGN3]]、[[ニューロリギン4|NLGN4]]、[[ニューロリギン4Y|NLGN4Y]]）<ref name=ref4 /><ref name=ref5><pubmed>11368788</pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed>18434543</pubmed></ref><ref><pubmed>8576240</pubmed></ref>。マウスでは４つのニューロリギン遺伝子があり（Nlgn1、Nlgn2、Nlgn3、Nlgn4*）、Nlgn1、2、3はヒトNLGN1、2、3とそれぞれ高い相同性を有しているが、Nlgn4*とヒトNLGN4との相同性は低い <ref name=ref9 /> 。また、[[ショウジョウバエ]]（4遺伝子<ref><pubmed>20547130</pubmed></ref> <ref><pubmed>21228178</pubmed></ref>）や[[wikipedia:ja:アメフラシ|アメフラシ]]（1遺伝子<ref><pubmed>21555073</pubmed></ref>）、[[wikipedia:ja:ミツバチ|ミツバチ]]（5遺伝子<ref><pubmed>18974885</pubmed></ref> <ref><pubmed>20161754</pubmed></ref>、[[線虫]]（1遺伝子<ref><pubmed>20083577</pubmed></ref>）などの[[wikipedia:ja:無脊椎動物|無脊椎動物]]においてもニューロリギン遺伝子の発現が認められている。
=== スプライシング変異体 ===
　ニューロリギン1は[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]部位A（alternative splice site A:SSA）と選択的スプライシング部位B（SSB）の2つを、ニューロリギン2，ニューロリギン3とニューロリギン4はSSAのみを有しており[ニューロリギン3には2つのスプライシング部位（SSA1, SSA2）が存在]、合計12種類のスプライス変異体（ニューロリギン1:4、ニューロリギン2:2、ニューロリギン3:4、ニューロリギン4:2）が存在する<ref><pubmed>20510934</pubmed></ref>。
 
　ニューロリギンは選択的スプライシングの有無により、ニューレキシンとの[[結合親和性]]が異なることが報告されている（表1）。SSBを有さないニューロリギン [NLGN1(-), NLGN1A, NLGN2(-)とNLGN2A]はβニューレキシンのSS4の有無に関わらず高親和性に結合するが、ニューロリギンのSSBの挿入（NLGN1B, NLGN1AB）はβニューレキシンのスプライス変異体との結合親和性を低下させる<ref name=ref7><pubmed>16846852</pubmed></ref> <ref><pubmed>16624946</pubmed></ref>。さらに、SSBを有するニューロリギンはαニューレキシンと結合しない<ref name=ref6 />。SSBの挿入は[[抑制性シナプス]]の形成を阻害することが示唆されている<ref name=ref7 />。
 
{| class="wikitable"
|+ 表1．ニューロリギンとニューレキシンのスプライス変異体の結合様式<ref name=ref6><pubmed>16242404</pubmed></ref> <ref><pubmed>20624592</pubmed></ref> <ref><pubmed>20543817</pubmed></ref><br>灰色内：結合能の相対的比較
|-
|
| αニューレキシン(+SS4)
| αニューレキシン(-SS4)
| βニューレキシン(+SS4)
| βニューレキシン(-SS4)
|-
| ニューロリギン1(-)
| style="text-align:center" | +
| style="text-align:center" | +
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | +++
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++++
|-
| ニューロリギン1A
| style="text-align:center" | +
| style="text-align:center" | +
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | +++
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++++
|-
| ニューロリギン1B
| style="text-align:center" | -
| style="text-align:center" | -
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++++
|-
| ニューロリギン1AB
| style="text-align:center" | -
| style="text-align:center" | -
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++++
|-
| ニューロリギン2
| style="text-align:center" | +
| style="text-align:center" | +
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++++
|-
| ニューロリギン3
| style="text-align:center" | +
| style="text-align:center" | +
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | +
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | ++
|-
| ニューロリギン4
|
|
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | +
|-
|}


==構造==
==構造==
　ニューロリギンは1回膜貫通型蛋[[白質]]であり、細胞外ドメインと比較的短い細胞内ドメインを有している（図1）。細胞外ドメインは[[アセチルコチンエステラーゼ]]（acetylcholinesterase：AChE）と相同性を有しているが、[[コリンエステラーゼ]]活性は無く、ニューレキシン結合領域となっている<ref name=ref4 />。
　ヒトでは5つのニューロリギン遺伝子がある（[[ニューロリギン1|NLGN1]]、[[ニューロリギン2|NLGN2]]、[[ニューロリギン3|NLGN3]]、[[ニューロリギン4|NLGN4]]、[[ニューロリギン4Y|NLGN4Y]]）。ニューロリギンの主な細胞外ドメインは[[acetylcholinesterase]]（AChE）と相同性を有しているが、[[choliesterase]]活性は無く、ニューレキシンとの結合を調整している。ニューロリギンはAChE相同性部位を介してホモ多量体を形成している。ニューロリギンのAChE相同領域には[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]部位Aがあり、さらにニューロリギン1には同領域に選択的スプライシング部位Bがある。また、他のシナプス関連タンパク質と結合するために重要であると推定される[[PDZドメイン]]結合部位を末端に持つ細胞内ドメインを有している<ref name=ref2 />。
 
　ニューロリギンとβニューレキシン複合体の3次元構造が明らかとなっている（動画）。AChE相同領域にはSSAがあり、加えてニューロリギン1にのみ同領域にSSBが存在する。''In situ'' chemical cross-linking法（[[細胞膜]]表面に存在する''cis''複合体を保持する為）と[[wikipedia:ja:免疫沈降法|免疫沈降法]]を組み合わせた解析によって、全てのニューロリギンアイソフォームがホモ二量体を形成することが示唆され、ニューロリギン1-ニューロリギン2とニューロリギン1-ニューロリギン3ヘテロ二量体の存在が確認されている<ref name=ref8><pubmed>22671294</pubmed></ref>。上記の解析ではニューロリギン2－ニューロリギン3ヘテロ二量体は認められていないが<ref name=ref8 />、他グループの免疫沈降法では報告されている<ref name=ref99><pubmed>17897391</pubmed></ref>。二量体形成は、ニューロリギンの細胞膜への輸送に必要であり<ref name=ref8 />、この形成に関与する部位はAChE相同領域に存在する<ref name=ref100><pubmed>12796785</pubmed></ref> <ref name=ref8 />。
 
　細胞外ドメインの膜貫通ドメイン側にはCHO配列（carbohydrate-attachment sequence）がある。
 
　細胞内ドメインのC-末端には、シナプス[[足場タンパク質]]（[[PSD-95]]等）との結合に重要であると推定される[[PDZドメイン]]([[postsynaptic density]] ([[PSD]])-95/ discs large/ zona-occludens-1ドメイン)結合部位が存在する(図2、3)<ref><pubmed>15555927</pubmed></ref> <ref><pubmed>9278515</pubmed></ref> <ref><pubmed>15458844</pubmed></ref>。
 
　また、膜貫通ドメインとPDZドメイン結合部位の間には、[[ゲフィリン]]結合ドメインと、構造が同定されていないcriticalドメインが存在する<ref name=ref17><pubmed>19755106</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>21532576</pubmed></ref>。
 
{|width=575px border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" class="wikitable"
|-
| <div class="thumb right" style="width:300px;"><youtube>DuARiSOGy88</youtube></div>
|-
| '''動画. βニューレキシンとニューロリギン複合体の3次元構造'''<br>2分子のニューレキシンと2分子のニューロリギンが[[カルシウム]]依存的に相互作用する。
|}
 
== 発現 ==
　ニューロリギン1とニューロリギン2はそれぞれ[[中枢神経系]]の[[グルタミン酸]]作動性神経（[[興奮性]]）シナプスと[[GABA]]作動性神経（[[抑制性]]）シナプスに発現している<ref><pubmed>9927700</pubmed></ref> <ref><pubmed>15540461</pubmed></ref> <ref><pubmed>15620359</pubmed></ref>(図3)。ニューロリギンの興奮性・抑制性シナプスにおける局在はシナプス足場タンパク質（PSD-95とgephyrin）によって調節されていることが示唆されている<ref><pubmed>19914352</pubmed></ref>。また、ヒトでは、ニューロリギン2の[[wikipedia:ja:膵島|膵島]]と[[wikipedia:ja:大腸|大腸]]における発現が確認されている<ref name=ref19><pubmed>18755801</pubmed></ref>。
 
　ニューロリギン3は興奮性と抑制性の両シナプスに発現しており<ref name=ref9 />、[[wikipedia:ja:げっ歯類|げっ歯類]]では[[グリア細胞]]にも発現が確認されている<ref><pubmed>11329178</pubmed></ref>。また、ヒトではニューロリギン3は[[wikipedia:ja:心臓|心臓]]、[[骨格筋]]、[[wikipedia:ja:胎盤|胎盤]]、[[wikipedia:ja:膵臓|膵臓]]にも発現している<ref><pubmed>10767552</pubmed></ref>。
 
　ニューロリギン4は心臓、[[wikipedia:ja:肝臓|肝臓]]、骨格筋、膵臓に発現し、脳では低レベルで発現しており<ref name=ref5 />、[[網膜]]の[[グリシン]]作動性神経シナプス後部に発現していることが報告されている<ref><pubmed>21282647</pubmed></ref>。
 
{| class="wikitable" style="text-align:center"
|+ 表2．Allen Brain Atlasでの分布
|-
|colspan="3" | サブユニット名
|-
|[http://mouse.brain-map.org/experiment/show?id=70300553 NLGN1]||[http://mouse.brain-map.org/experiment/show?id=77656728 NLGN2]||[http://mouse.brain-map.org/experiment/show?id=70300559 NLGN3]
|}


==機能==
==機能==
===神経===
===脳===
　ニューロリギンの細胞内C末端は[[PSD-95]]([[postsynaptic density 95]])のような[[PDZタンパク質]]と結合し、細胞外ドメインはニューレキシンと結合する。


　非神経細胞でのニューロリギン強制発現は、共培養した神経細胞の[[シナプス前末端]]の[[分化]]を誘導する<ref><pubmed>10892652</pubmed></ref>。
　ニューロリギンの過剰発現はシナプス数を増加し、ポストシナプスの[[分化]]を促進するが、[[RNAi]]によるニューロリギンの発現抑制は、シナプスの減少を引き起こすことから、ニューロリギンはシナプス形成の際の細胞と細胞の連結の調節因子として働いているようである<ref><pubmed>15681343</pubmed></ref>。


　また、ニューロリギンはシナプス後部の分化にも重要である。ニューロリギン1またはニューロリギン3の強制発現は[[興奮性シナプス]]伝達機能を増加させ、一方、ニューロリギン2強制発現は[[抑制性シナプス]]伝達機能を増加させる<ref name=ref16><pubmed>17582332</pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed>17237775</pubmed></ref> <ref name=ref18 />。ニューロリギン1とニューロリギン2は、それぞれβ-、αニューレキシンと機能的なシナプスを形成することから、ニューロリギンとニューレキシンのアイソフォームの特異的な組み合わせが興奮性と抑制性シナプスの仕分けに関与していることが示唆されている。また、ニューロリギンのシナプス伝達への機能には、細胞内ドメインではなく細胞外ドメインが重要であると考えられている<ref><pubmed>23426688</pubmed></ref>。
　ニューロリギン1とニューロリギン2はそれぞれ[[興奮性シナプス]]と[[抑制性シナプス]]に局在し、ニューロリギン3は両シナプスに発現している。各ニューロリギンは異なるポストシナプス[[足場タンパク質]]と核をなすことで機能している。ニューロリギン1は興奮性シナプスの分化に必要なPSD95と結合している。一方、ニューロリギン2は抑制性ポストシナプス特異的な足場タンパク質である[[gephyrin]]を介して、抑制性シナプスの構築に貢献している。[[シナプス後肥厚]]でのニューロリギンと足場タンパク質の結合は、[[NMDA型]]や[[AMPA型グルタミン酸]]受容体のような膜貫通受容体のポストシナプス側への動員を誘導する<ref name=ref3><pubmed>21394644</pubmed></ref>。


　ニューロリギン1はPSD-95との結合によって、選択的に興奮性シナプスを構築する(図3)<ref><pubmed>15358863</pubmed></ref>。一方、ニューロリギン2は抑制性シナプス後部特異的な足場タンパク質であるゲフィリンを介して、抑制性シナプスを構築する<ref name=ref17 />。また、ニューロリギン1の細胞外ドメインは、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]と相互作用を示し、シナプス後部におけるNMDA型グルタミン酸受容体の機能を調節していると報告されている<ref><pubmed>23269831</pubmed></ref>。シナプスの形成にはニューロリギンのホモ二量体、ヘテロ二量体形成が必要であることが報告されている<ref name=ref99 /> <ref><pubmed>23129658</pubmed></ref> <ref name=ref8 />。
　さらに、ニューロリギンは[[前シナプス]]に発現しているニューレキシンと結合することにより、前シナプスの成熟を促進し、[[N-Cadherin]]とポストシナプス足場タンパク質である[[S-SCAM]]とともに前シナプス小胞クラスタリングを促進させる<ref name=ref3 />。


　神経活動依存的にニューロリギン1は[[wikipedia:ja:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けることが知られている。細胞膜上のニューロリギン1は、NMDA型グルタミン酸受容体依存的に活性化された[[プロテアーゼ]]によって切断される<ref name=ref10><pubmed>23083741</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>23083742</pubmed></ref>。この活動依存的ニューロリギン1切断はシナプス密度を調節し<ref name=ref11 />、興奮性シナプス伝達効率を変化させる<ref name=ref10 />。
　また、ニューロリギンは接着相手であるプレシナプスの[[グルタミン酸]]作動性神経と[[GABA]]作動性神経への分化を誘導する<ref name=ref2 />。


　ニューロリギン1は[[記憶]]と[[学習]]の分子基盤と考えられる[[長期増強現象]]（long-term potentiation：LTP）の発現に必要であり、SSBの存在が寄与している<ref name=ref12><pubmed>23083734</pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed>20147539</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>18579781</pubmed></ref>。
　ニューロリギンのそれぞれの[[knockoutマウス]]は生存可能であり、繁殖能力を有するが、NLGN1; NLGN2;NLGN3 triple knockoutマウスは呼吸器障害が原因となり、生後すぐに死亡する。これらの[[マウス]]のシナプスの形態は正常のようであるが、シナプス伝達能が低下している。これらのマウスではGABA作動性/グリシン作動性神経シナプスでの[[誘発伝達]]の[[失敗率]]が正常マウスと比較して十倍以上高い。一方、グルタミン酸作動性神経においてはこのような変化がない。足場タンパク質であるgephyrinやPSD95のクラスタリングの変化は認められていないが、[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]のポストシナプスでのクラスタリングが誘発伝達失敗率上昇の一因のようである<ref name=ref2 />。


　一方、ニューロリギン3は、[[ノックダウン実験]]と[[ノックアウトマウス]]ではLTPには関与しないことが報告されているが、[[wikipedia:ja:ミスセンス変異|ミスセンス変異]]（Arg451Cys置換）ニューロリギン3 ノックインマウスではLTPの増大が認められている<ref name=ref12 /> <ref name=ref2 />。
===血管===
　ニューロリギン1は[[wikipedia:ja:腫瘍|腫瘍]]形成環境下において[[wikipedia:ja:血管新生|血管新生]]を促進する<ref><pubmed>19926856</pubmed></ref>。


　PSD-95とニューロリギン1の複合体による逆行性の[[神経伝達物質]]放出機調節はβニューレキシンを介して行われていることが示唆されている<ref name=ref15 />。
== スプライシング変異体 ==


====遺伝子改変マウス====
　ｓplice site B insertを含むニューロリギン（+Bニューロリギン）は、splice site 4を含むβ-ニューレキシン（+S4 β-ニューレキシン）とは低親和性であるが、ｓplice site B insertを含まないニューロリギン（-Bニューロリギン）は、splice site 4の有無に関わらずβ-ニューレキシンと高親和性である。


=====ニューロリギン1 ノックアウト、ノックダウンマウス=====
　ニューロリギン2（ほとんどが-Bニューロリギン）は+Bニューロリギンよりも[[VGAT]]のクラスタリングを促進する。


　空間記憶ならびに恐怖記憶の障害を示す。NMDA型グルタミン酸受容体を介したシナプス伝達応答とLTPの減弱が認められる<ref name=ref13 /> <ref name=ref14 /> <ref name=ref16 />。
　-Bニューロリギンは+S4 β-ニューレキシンと共にGABA作動性神経シナプスの分化を促進し、一方で、+Bニューロリギン1は-S4 β-ニューレキシンと共にグルタミン酸作動性神経シナプスの分化を促進している。


=====ニューロリギン2 ノックアウトマウス=====
　また、+Bニューロリギン1は-Bニューロリギン1と比較して、成熟[[ラット]]の[[海馬]]や[[皮質]]、[[小脳]]でのニューロリギン1の大多数を占めている<ref name=ref2><pubmed>17275284</pubmed></ref>。
　抑制性シナプス伝達能の低下と不安様行動の増加が認められる<ref><pubmed>19016888</pubmed></ref> <ref><pubmed>20530218</pubmed></ref> <ref name=ref16 />。[[パルバルブミン]]（Parvalbumin)陽性抑制性細胞を介した抑制性シナプス伝達効率は減弱するが、[[ソマトスタチン]]（Somatostatin)陽性抑制性細胞を介した伝達はニューロリギン2のノックアウト効果が見られない<ref><pubmed>19889999</pubmed></ref>。この結果は、抑制性入力に依存して異なるニューロリギンとニューレキシン結合が抑制性シナプスの機能に寄与していることを示唆している。


=====ニューロリギン3 ノックアウトマウス=====
== 疾患との関連 ==
　[[社会的行動]]の障害（[[social novelty preference]]の低下）と[[超音波発声]]([[ultrasonic vocalization]])の減少を示す<ref name=ref3 />。脳容積の減少が認められる<ref name=ref3 />。抑制性シナプス伝達能の僅かな増加と興奮性シナプス伝達能の僅かな減少が認められるが、[[シナプス可塑性]]の変化は認められない<ref name=ref2 />。また、[[海馬]]では[[パルバルブミン]]陽性抑制性細胞を介した抑制性シナプス伝達効率の変化は認められないが、[[コレシストキニン]]（[[cholesystokinin]])陽性抑制性細胞を介した伝達効率の増加が認められる<ref name=ref20><pubmed>23583622</pubmed></ref>。


=====ニューロリギン4 ノックアウトマウス=====
　ニューロリギン4遺伝子で2つの[[wikipedia:ja:フレームシフト変異|フレームシフト変異]]、5つの[[wikipedia:ja:ミスセンス変異|ミスセンス変異]]と3つの内部欠損が[[自閉症]]患者において発見され、ニューロリギン3遺伝子でも一つのミスセンス変異（Arg451Cys置換）が発見されている。さらに、ニューロリギン4遺伝子座を含む[[wikipedia:ja:X染色体|X染色体]]DNAで5つの欠失が自閉症患者において発見されている<ref name=ref1 />。
　社会的行動の障害（reciprocal social interaction）と超音波発声の減少を示す。脳容積の減少が認められる<ref><pubmed>18227507</pubmed></ref>。


=====ニューロリギン1,2,3 ノックアウトマウス=====
　細胞培養実験では、ニューロリギン4でのフレームシフト変異（396X）とニューロリギン3でのミスセンス変異（R451C）はニューロリギンの細胞内滞留時間を増加させ、[[シナプス形成]]能を低下させている。
　呼吸器障害により生後間もなく死亡する。この呼吸器障害は神経伝達の低下によると示唆されているが、シナプスの構造は野生型マウスに比べ差異が見られない<ref><pubmed>16982420</pubmed></ref>。これはニューロリギンがシナプス構造構築ではなく、シナプス機能を制御していることを示唆している。


=====ニューロリギン3 Arg451Cys ノックインマウス=====
　Arg451Cys置換knock-inマウスは全てではないが、ヒト自閉症患者と同様の症状を示している。このマウスは[[不安]]や[[社会性コミュニケーション]]の障害を示しているが、[[空間記憶]]能力は大きく上昇している。この症状は自閉症患者の中で極稀な驚異的な記憶力を有していたりする[[サヴァン症候群]]と類似している。しかし、Arg451Cys置換を有するヒト自閉症患者は[[学習]]能力障害を患っており、この点は不可解である。
　[[自閉症]]患者より発見されたニューロリギン3の変異を[[模倣]]したノックインマウス。


　[[体性感覚皮質]]（somatosensory cortex）において抑制性シナプス伝達能の増加が認められ<ref name=ref1 />、海馬では興奮性シナプス伝達効率およびLTPの増加が認められる<ref name=ref2 />。さらに、海馬ではパルバルブミン陽性抑制性細胞を介した抑制性シナプス伝達効率の減弱と、コレシストキニン陽性抑制性細胞を介した伝達効率の増加が認められる<ref name=ref20 />。皮質においてパルバルブミン陽性細胞の数が減弱している<ref><pubmed>20664807</pubmed></ref>。社会的行動障害を示すことが報告されているが<ref name=ref1 /> <ref name=ref2 />、明白な障害を示さないという報告もある<ref><pubmed>19360662</pubmed></ref>。
　ニューロリギン3やニューロリギン4に遺伝子変異の無い自閉症患者もいることから、これらの遺伝子変異を有する患者数は限られている。


=====ニューロリギン3 Arg704Cys ノックインマウス=====
　また、ニューロリギン4遺伝子でのナンセンス変異（429X）は[[精神遅滞]]の人において発見されている<ref name=ref2 />。
　Arg704Cysのアミノ酸置換はニューロリギン4において発見されたが、ニューロリギン3でのArg704Cysの影響が検討されている。ニューロリギン3 Arg704Cys ノックインマウスではシナプス構造の著名な変化は認められないが、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]を介したシナプス伝達応答の減弱が認められる<ref><pubmed>21642956</pubmed></ref>。
 
===血管===
　ニューロリギン1は[[wikipedia:ja:腫瘍|腫瘍]]形成環境下において[[wikipedia:ja:血管新生|血管新生]]を促進する<ref><pubmed>19926856</pubmed></ref>。
 
===膵臓===
　ニューロリギン2は[[wikipedia:ja:β細胞|β細胞]]からの[[wikipedia:ja:インスリン|インスリン]][[分泌]]を調節している<ref name=ref19 /> <ref><pubmed>22528485</pubmed></ref>。
 
== 疾患との関連 ==


===自閉症===
　ニューロリギン2については、ミスセンス変異が[[統合失調症]]患者で発見されている<ref><pubmed>21551456</pubmed></ref>。
　[[wikipedia:ja:X染色体|X染色体]]に局在するニューロリギン3とニューロリギン4の変異が報告されている<ref name=ref21><pubmed>12669065</pubmed></ref> <ref><pubmed>15622415</pubmed></ref> <ref><pubmed>19726642</pubmed></ref>。ニューロリギン3の細胞外ドメインのArg451がCysに変異した兄弟において、一人は自閉症を、もう一人は[[アスペルガー症候群]]を示し、[[自閉症スペクトラム]]の中でも異なる症状を示すことは興味深い<ref name=ref21 />。
　
===統合失調症===
　ニューロリギン2に変異が発見されている<ref><pubmed>21551456</pubmed></ref>。
　
===アルツハイマー病===
　ニューロリギン1は[[アミロイドβタンパク質]]と結合することが報告されており、[[アルツハイマー病]]発症への関与が示唆されている<ref><pubmed>21838267</pubmed></ref>。また、[[アミロイド前駆体タンパク質]]を切断する[[ADAM10]]（A disintegrin and metalloproteinase 10）や[[γ-セクレターゼ]]、アミロイドβタンパク質の代謝に関与する[[MMP-9]]がニューロリギン1の切断にも関与することが報告されている<ref name=ref10 /> <ref name=ref11 />。


==関連項目==
　ニューロリギン1については、自閉症と関係性が提案されている<ref><pubmed>1940425</pubmed></ref>。さらにニューロリギン1は[[アミロイドβタンパク質]]と結合することが報告されており、[[アルツハイマー病]]発症と関与することが考えられている<ref><pubmed>21838267</pubmed></ref>。
*[[ニューレキシン]]
*[[シナプス接着因子]]
*[[細胞接着因子]]
*[[PSD-95]]


== 参考文献 ==
== 参考文献 ==
<references />
<references />

2013年7月9日 (火) 16:50時点における版

渡辺 拓也、二井 健介
マサチューセッツ州立大学　メディカルスクール
DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2013年6月4日　原稿完成日：2013年6月xx日
担当編集委員：林 康紀（独立行政法人理化学研究所）

Neuroligin 1
Identifiers
Symbols NLGN1; NL1
External IDs OMIM: 600568 MGI: 2179435 HomoloGene: 56690 GeneCards: NLGN1 Gene
RNA expression pattern
PBB GE NLGN1 205893 at tn.png
More reference expression data
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 22871 192167
Ensembl ENSG00000169760 ENSMUSG00000063887
UniProt Q8N2Q7 Q99K10
RefSeq (mRNA) NM_014932 NM_001163387
RefSeq (protein) NP_055747 NP_001156859
Location (UCSC) Chr 3:
173.11 – 174 Mb		 Chr 3:
25.43 – 26.13 Mb
PubMed search [1] [2]
Neuroligin 2
Identifiers
Symbols NLGN2; KIAA1366
External IDs OMIM: 606479 MGI: 2681835 HomoloGene: 69317 GeneCards: NLGN2 Gene
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 57555 216856
Ensembl ENSG00000169992 ENSMUSG00000051790
UniProt Q8NFZ4 Q69ZK9
RefSeq (mRNA) NM_020795 NM_198862
RefSeq (protein) NP_065846 NP_942562
Location (UCSC) Chr 17:
7.31 – 7.32 Mb		 Chr 11:
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PubMed search [3] [4]
Neuroligin 3
Identifiers
Symbols NLGN3; HNL3
External IDs OMIM: 300336 MGI: 2444609 HomoloGene: 23133 GeneCards: NLGN3 Gene
RNA expression pattern
PBB GE NLGN3 219726 at tn.png
More reference expression data
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 54413 245537
Ensembl ENSG00000196338 ENSMUSG00000031302
UniProt Q9NZ94 Q8BYM5
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70.36 – 70.39 Mb		 Chr X:
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PubMed search [5] [6]
Neuroligin 4, X-linked
Rendering based on PDB 2WQZ​.
Identifiers
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External IDs OMIM: 300427 HomoloGene: 124472 GeneCards: NLGN4X Gene
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PBB GE NLGN4X 221933 at tn.png
More reference expression data
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 57502 n/a
Ensembl ENSG00000146938 n/a
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Location (UCSC) Chr X:
5.76 – 6.15 Mb		 n/a
PubMed search [7] n/a

英語名：neuroligin

　ニューロリギンはI型膜タンパクであり、ニューレキシンの内因性リガンドである。シナプス後部に存在する接着タンパクであり、シナプスの成熟や機能を調整している[1]。

歴史

　ニューレキシン1βのアフィニティーカラムを用いた研究により、ニューレキシン1βの結合タンパク質としてニューロリギン1が初めて同定された[2]。

構造

　ヒトでは5つのニューロリギン遺伝子がある（NLGN1、NLGN2、NLGN3、NLGN4、NLGN4Y）。ニューロリギンの主な細胞外ドメインはacetylcholinesterase（AChE）と相同性を有しているが、choliesterase活性は無く、ニューレキシンとの結合を調整している。ニューロリギンはAChE相同性部位を介してホモ多量体を形成している。ニューロリギンのAChE相同領域には選択的スプライシング部位Aがあり、さらにニューロリギン1には同領域に選択的スプライシング部位Bがある。また、他のシナプス関連タンパク質と結合するために重要であると推定されるPDZドメイン結合部位を末端に持つ細胞内ドメインを有している[3]。

機能

脳

　ニューロリギンの細胞内C末端はPSD-95(postsynaptic density 95)のようなPDZタンパク質と結合し、細胞外ドメインはニューレキシンと結合する。

　ニューロリギンの過剰発現はシナプス数を増加し、ポストシナプスの分化を促進するが、RNAiによるニューロリギンの発現抑制は、シナプスの減少を引き起こすことから、ニューロリギンはシナプス形成の際の細胞と細胞の連結の調節因子として働いているようである[4]。

　ニューロリギン1とニューロリギン2はそれぞれ興奮性シナプスと抑制性シナプスに局在し、ニューロリギン3は両シナプスに発現している。各ニューロリギンは異なるポストシナプス足場タンパク質と核をなすことで機能している。ニューロリギン1は興奮性シナプスの分化に必要なPSD95と結合している。一方、ニューロリギン2は抑制性ポストシナプス特異的な足場タンパク質であるgephyrinを介して、抑制性シナプスの構築に貢献している。シナプス後肥厚でのニューロリギンと足場タンパク質の結合は、NMDA型やAMPA型グルタミン酸受容体のような膜貫通受容体のポストシナプス側への動員を誘導する[5]。

　さらに、ニューロリギンは前シナプスに発現しているニューレキシンと結合することにより、前シナプスの成熟を促進し、N-Cadherinとポストシナプス足場タンパク質であるS-SCAMとともに前シナプス小胞クラスタリングを促進させる[5]。

　また、ニューロリギンは接着相手であるプレシナプスのグルタミン酸作動性神経とGABA作動性神経への分化を誘導する[3]。

　ニューロリギンのそれぞれのknockoutマウスは生存可能であり、繁殖能力を有するが、NLGN1; NLGN2;NLGN3 triple knockoutマウスは呼吸器障害が原因となり、生後すぐに死亡する。これらのマウスのシナプスの形態は正常のようであるが、シナプス伝達能が低下している。これらのマウスではGABA作動性/グリシン作動性神経シナプスでの誘発伝達の失敗率が正常マウスと比較して十倍以上高い。一方、グルタミン酸作動性神経においてはこのような変化がない。足場タンパク質であるgephyrinやPSD95のクラスタリングの変化は認められていないが、GABAA受容体のポストシナプスでのクラスタリングが誘発伝達失敗率上昇の一因のようである[3]。

血管

　ニューロリギン1は腫瘍形成環境下において血管新生を促進する[6]。

スプライシング変異体

　ｓplice site B insertを含むニューロリギン（+Bニューロリギン）は、splice site 4を含むβ-ニューレキシン（+S4 β-ニューレキシン）とは低親和性であるが、ｓplice site B insertを含まないニューロリギン（-Bニューロリギン）は、splice site 4の有無に関わらずβ-ニューレキシンと高親和性である。

　ニューロリギン2（ほとんどが-Bニューロリギン）は+BニューロリギンよりもVGATのクラスタリングを促進する。

　-Bニューロリギンは+S4 β-ニューレキシンと共にGABA作動性神経シナプスの分化を促進し、一方で、+Bニューロリギン1は-S4 β-ニューレキシンと共にグルタミン酸作動性神経シナプスの分化を促進している。

　また、+Bニューロリギン1は-Bニューロリギン1と比較して、成熟ラットの海馬や皮質、小脳でのニューロリギン1の大多数を占めている[3]。

疾患との関連

　ニューロリギン4遺伝子で2つのフレームシフト変異、5つのミスセンス変異と3つの内部欠損が自閉症患者において発見され、ニューロリギン3遺伝子でも一つのミスセンス変異（Arg451Cys置換）が発見されている。さらに、ニューロリギン4遺伝子座を含むX染色体DNAで5つの欠失が自閉症患者において発見されている[1]。

　細胞培養実験では、ニューロリギン4でのフレームシフト変異（396X）とニューロリギン3でのミスセンス変異（R451C）はニューロリギンの細胞内滞留時間を増加させ、シナプス形成能を低下させている。

　Arg451Cys置換knock-inマウスは全てではないが、ヒト自閉症患者と同様の症状を示している。このマウスは不安や社会性コミュニケーションの障害を示しているが、空間記憶能力は大きく上昇している。この症状は自閉症患者の中で極稀な驚異的な記憶力を有していたりするサヴァン症候群と類似している。しかし、Arg451Cys置換を有するヒト自閉症患者は学習能力障害を患っており、この点は不可解である。

　ニューロリギン3やニューロリギン4に遺伝子変異の無い自閉症患者もいることから、これらの遺伝子変異を有する患者数は限られている。

　また、ニューロリギン4遺伝子でのナンセンス変異（429X）は精神遅滞の人において発見されている[3]。

　ニューロリギン2については、ミスセンス変異が統合失調症患者で発見されている[7]。

　ニューロリギン1については、自閉症と関係性が提案されている[8]。さらにニューロリギン1はアミロイドβタンパク質と結合することが報告されており、アルツハイマー病発症と関与することが考えられている[9]。

参考文献

  1. ↑ 1.0 1.1 Südhof, T.C. (2008).
    Neuroligins and neurexins link synaptic function to cognitive disease. Nature, 455(7215), 903-11. [PubMed:18923512] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  2. ↑ Ichtchenko, K., Hata, Y., Nguyen, T., Ullrich, B., Missler, M., Moomaw, C., & Südhof, T.C. (1995).
    Neuroligin 1: a splice site-specific ligand for beta-neurexins. Cell, 81(3), 435-43. [PubMed:7736595] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 Craig, A.M., & Kang, Y. (2007).
    Neurexin-neuroligin signaling in synapse development. Current opinion in neurobiology, 17(1), 43-52. [PubMed:17275284] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ Chih, B., Engelman, H., & Scheiffele, P. (2005).
    Control of excitatory and inhibitory synapse formation by neuroligins. Science (New York, N.Y.), 307(5713), 1324-8. [PubMed:15681343] [WorldCat] [DOI]
  5. ↑ 5.0 5.1 Bottos, A., Rissone, A., Bussolino, F., & Arese, M. (2011).
    Neurexins and neuroligins: synapses look out of the nervous system. Cellular and molecular life sciences : CMLS, 68(16), 2655-66. [PubMed:21394644] [WorldCat] [DOI]
  6. ↑ Bottos, A., Destro, E., Rissone, A., Graziano, S., Cordara, G., Assenzio, B., ..., & Arese, M. (2009).
    The synaptic proteins neurexins and neuroligins are widely expressed in the vascular system and contribute to its functions. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106(49), 20782-7. [PubMed:19926856] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  7. ↑ Sun, C., Cheng, M.C., Qin, R., Liao, D.L., Chen, T.T., Koong, F.J., ..., & Chen, C.H. (2011).
    Identification and functional characterization of rare mutations of the neuroligin-2 gene (NLGN2) associated with schizophrenia. Human molecular genetics, 20(15), 3042-51. [PubMed:21551456] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  8. ↑ Dauvergne, P., Monod, P., Descotes, J.L., Rambeaud, J.J., & Faure, G. (1991).
    [Treatment of calculi to the terminal ureter by extracorporeal piezoelectric lithotripsy. First experiment in Grenoble]. Le traitement des calculs de l'uretère terminal par lithotritie piézo-électrique extra-corporelle. Première experience grenobloise. Journal d'urologie, 97(3), 129-31. [PubMed:1940425] [WorldCat]
  9. ↑ Dinamarca, M.C., Weinstein, D., Monasterio, O., & Inestrosa, N.C. (2011).
    The synaptic protein neuroligin-1 interacts with the amyloid β-peptide. Is there a role in Alzheimer's disease? Biochemistry, 50(38), 8127-37. [PubMed:21838267] [WorldCat] [DOI]
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