「グリア細胞」の版間の差分

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<font size="+1">[http://researchmap.jp/kudoy/ 工藤 佳久]</font><br>
<font size="+1">[http://researchmap.jp/kudoy/ 工藤佳久]</font><br>
''東京薬科大学 生命科学部 名誉教授''<br>
''東京薬科大学 生命科学部 名誉教授''<br>
DOI:<selfdoi /> 原稿受付日:2013年11月2日 原稿完成日:2014年5月22日<br>
DOI [[XXXX]]/XXXX 原稿受付日:2013年11月2日 原稿完成日:2013年XX月XX日<br>
担当編集委員:[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀](独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター)<br></div>
担当編集委員:[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀](独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター)<br></div>


英語名:glial cell 独:Gliazelle 仏:cellule gliale
英語名:glial cell 独:Gliazelle 仏:cellule gliale


同義語:[[膠細胞]]、[[神経膠細胞]]
同義語:膠細胞、神経膠細胞


{{box|text= 脳に分布する主なグリア細胞は[[アストロサイト]]、[[オリゴデンドロサイト]]および[[ミクログリア]]の三種に分類される。[[ヒト]]の脳におけるこれらグリア細胞全体の数は[[ニューロン]]の数を遙かに上回る。しかし、電気的には不活性なこれらの細胞の[[中枢神経系]]における機能は発見以来、長い間、過小評価されてきた。もちろん、アストロサイトについては、神経伝達物質の取り込み、[[シナプス]]周辺の[[イオン]]環境の維持、[[血液脳関門]]としての役割など受動的ではあるが重要な役割はすでに認められていた。また、オリゴデンドロサイトについては[[髄鞘]]の形成による[[活動電位]]の伝導速度促進、[[ミクログリア]]については損傷を受けたニューロンの除去や修復機能など多様な機能は認められていた。しかし、20世紀後半から細胞内[[カルシウム]]濃度研究法や[[二光子レーザー顕微鏡]]などの技術によりグリア細胞の新しい側面が浮き彫りにされてきた。この中には、アストロサイトが多様な[[神経伝達物質]][[受容体]]を発現し、ニューロンの活動に応答して、自らも伝達物質を遊離することによってニューロン活動を修飾すること。オリゴデンドロサイトが形成する髄鞘は神経活動に応じて拡大すること。さらに、ミクログリアがシナプスの再編成に積極的関与することなどグリア細胞が高次機能発現に関与する可能性を示す発見が多い。これらの事実はこれまでのようなニューロン中心の研究では脳機能の全貌を解き明かすことは困難であることを意味している。}}
{{box|text=1段落程度の要約を御願いします}}


==発見==
==発見==
 グリア細胞のgliaはニューロンとニューロンの間の空間を埋める糊やセメントのような物質という意味のNervenkittが語源となっている。[[病理学]]者の[[wj:ルドルフ・ルートヴィヒ・カール・ウィルヒョー|ルドルフ・ウイルヒョー]](Rudolph Virchow)が1846年に発表した論文に記載されている当時の[[組織染色]]技術では細胞の形を捉えることができなかったので、とりあえず、「神経の間を埋める何らかの物質」というような意味としての定義したのだろう。ウイルヒョーはやがてこれが細胞であることをつきとめて、細胞病理学の教科書には[[結合組織]]細胞と記載している(1858年)。その後、[[w:Otto Deiters|オットー・ダイテルス]](Otto Deiters) 、[[w:Mihály Lenhossék|ミカエル・レンホサック]](Michael von Lenhossék)、[[w:Wilhelm His, Sr.|ウイルヘルム・ヒス]](Wilhelm His)など19世紀末に活躍した多くの著名な神経組織学者がこの細胞の存在に興味を持ち、多様な形態や脳内分布の特徴を報告している。英語ではneurogliaと訳され、日本語では「膠(こう)細胞」(膠(にかわ)とはコラーゲンを原料とする接着剤)と訳される。
 グリア細胞のgliaは[[ニューロン]]とニューロンの間の空間を埋める糊やセメントのような物質という意味のNerven Kitteが語源となっている。病理学者の[[wj:ルドルフ・ルートヴィヒ・カール・ウィルヒョー|ルドルフ・ウイルヒョー]](Rudolph Virchow)が1846年に発表した論文に記載されている当時の組織染色技術では細胞の形を捉えることができなかったので、とりあえず、「神経の間を埋める何らかの物質」というような意味としての定義したのだろう。ウイルヒョーはやがてこれが細胞であることをつきとめて、細胞病理学の教科書には結合組織細胞と記載している(1858年)。その後、[[w:Otto Deiters|オットー・ダイテルス]](Otto Deiters) 、ミカエル・レンホサック(Michael von Lenhossek)、ウイルヘルム・ヒス(Wilhelm His)など19世紀末に活躍した多くの著名な神経組織学者がこの細胞の存在に興味を持ち、多様な形態や脳内分布の特徴を報告している。英語ではNeuroglia訳され、日本語では「膠(こう)細胞」(膠はにかわと呼ばれるコラーゲンを原料とする古い接着剤)と訳される。やがて、細胞染色法の発達によって、その実体が少しずつ明らかにされてきたが、カミロ・ゴルジ(Camillo Golgi)が確立したゴルジ染色法により、ニューロンと共にこの細胞の形態も浮き彫りになってきた。現在、グリア細胞の一つとして、よく知られている[[アストロサイト]](astrocyte:アストログリア,astroglia)という名称を与えたのはレンホサックであるが、その実体を最も正確に記載したのがラモン・イ・カハール(Santiago Ramon y Cajal)である。ゴルジ染色を改良した染色法によって様々な形態のアストロサイトを観察している(1)。その後、ピオ・デル・リオ-オルテガ(Pio del Rio-Hortega)がニューロン、アストロサイトに次ぐ第三の細胞群として、[[オリゴデンドロサイト]](oligodendrocyte:[[オリゴデンドログリア]]:oligodendroglia)と[[ミクログリア]](microglia)の存在を報告している(1921)(グリア細胞発見の歴史については文献<ref>'''H Kettenmann, B R Ranson'''<br>Neuroglia 2nd Ed<br>''Oxford University Press(New York)''2005</ref>および<ref>'''工藤佳久'''<br>脳とグリア細胞<br>''技術評論社(東京)''2011</ref>を参照)。すなわち、これらの脳を構成する主要な細胞としてのグリア細胞群の存在は、ニューロンとほぼ同時代に発見されていたのである。現在、グリア細胞は、大グリア細胞(macroglia:アストロサイトとオリゴデンドロサイト)と、小グリア細胞(microglia:ミクログリア)に分類されている。


 やがて、細胞染色法の発達によって、その実体が少しずつ明らかにされてきたが、[[wj:カミッロ・ゴルジ|カミロ・ゴルジ]](Camillo Golgi)が確立した[[ゴルジ染色]]法により、ニューロンと共にこの細胞の形態も浮き彫りになってきた。現在、グリア細胞の一つとして、よく知られている[[アストロサイト]](astrocyte、またはアストログリア、astroglia)という名称を与えたのはレンホサックであるが、その実体を最も正確に記載したのが[[wj:サンティアゴ・ラモン・イ・カハール|ラモン・イ・カハール]](Santiago Ramon y Cajal)である。[[ゴルジ]]染色を改良した染色法によって様々な形態のアストロサイトを観察している。その後、[[w:Pío del Río Hortega|ピオ・デル・リオ-オルテガ]](Pío del Río Hortega)がニューロン、アストロサイトに次ぐ第三の細胞群として、[[オリゴデンドロサイト]](oligodendrocyte、または[[オリゴデンドログリア]]:oligodendroglia)と[[ミクログリア]](microglia)の存在を報告している(1921)(グリア細胞発見の歴史については文献<ref>'''H Kettenmann, B R Ranson'''<br>Neuroglia 2nd Ed<br>''Oxford University Press(New York)''2005</ref>および<ref name=ref2>'''工藤佳久'''<br>脳とグリア細胞<br>''技術評論社(東京)''2011</ref>を参照)。すなわち、これらの脳を構成する主要な細胞としてのグリア細胞群の存在は、ニューロンとほぼ同時代に発見されていたのである。現在、グリア細胞は、[[大グリア細胞]](macroglia、アストロサイトとオリゴデンドロサイト)と、[[小グリア細胞]](microglia:ミクログリア)に分類されている。
 存在部位や機能によってその形態には多様性があり、それぞれが持つ特異的抗原分子によって分類される。現在は脳の第二の主役と呼ばれるほどに機能の重要さが注目されるようになってきている。多くのグリア細胞に関する叢書の序論にはヒトの脳におけるグリア細胞脳存在量はニューロンの10倍近くと述べられているが、その根拠は曖昧である。しかし、哺乳動物の脳におけるグリア細胞の分布比は脳が発達に伴って高くなっており<ref><pubmed>4945394</pubmed></ref>、また、他の霊長類(チンパンジーやゴリラなど)と比較しても高いことが明らかにされている<ref><pubmed>16938869</pubmed></ref>


 存在部位や機能によってその形態には多様性があり、それぞれが持つ特異的[[w:抗原|抗原]]分子によって分類される。現在は脳の第二の主役と呼ばれるほどに機能の重要さが注目されるようになってきている。多くのグリア細胞に関する叢書の序論には[[ヒト]]の脳におけるグリア細胞脳存在量はニューロンの10倍近くと述べられているが、その根拠は曖昧である。しかし、[[哺乳動物]]の脳におけるグリア細胞の分布比は脳が発達に伴って高くなっており<ref><pubmed>4945394</pubmed></ref>、また、他の[[霊長類]]([[チンパンジー]]や[[ゴリラ]]など)と比較しても高いことが明らかにされているので、脳の進化とグリア細胞の数には何らかの相関がある可能性は高い<ref><pubmed>16938869</pubmed></ref>。


==発生==
==発生==
[[ファイル:Kudo Fig1.png|thumb|right|350px|'''図1.ニューロンとグリア細胞の発生'''<br>まず、マトリックス細胞から神経幹細胞が作られる。十分な神経細胞ができると、マトリックス細胞は海綿芽細胞にスイッチし、グリオブラストをつくる、これがアストロサイトとオリゴデンドロサイトに分化する。<ref name=ref14304273 />の図を参考にして作成]]
 20世紀の半ばまで、グリア細胞の発生については1889年にウイルヘルム・ヒス(Wilhenlm His)が提唱した二元説を基にして構築されていた。すなわち、神経細胞は胚芽細胞(germinal cell)を起源とする[[神経幹細胞]](neuroblast)から発生し、グリア細胞は海綿芽細胞(sponginoblast)を起源とするグリア幹細胞(glioblast)から発生する。これらの幹細胞はほぼ同時期に作られ、それらがニューロンとグリア細胞を同時並行的に作り出すという学説が確立されてきた。しかし、それに対して、日本の解剖学者、藤田晢也(Setsuya Fujita)がト[[リチウム]]・チミジン・オートラジオグラフィー法を用いて、初期[[神経管]]における分裂細胞の動態を解析することによって、それまで海綿細胞(sponginoblast)または[[放射状グリア]](radial glia)と呼ばれていた細胞が、すべて胚芽細胞であり、その核の周囲部が分裂サイクルに同期してエレベータ運動を生ずることを発見した<ref><pubmed>13825588</pubmed></ref>。すなわち、この時期の神経管には均質な細胞しか存在せず、この細胞は神経およびグリア細胞の発生の基盤になるものであり、マトリックス細胞(matrix cell)と呼ばれるべきものである。藤田はこのマトリックス細胞が不均一分裂し、マトリックスス細胞と神経幹細胞(neuroblast)が生ずることを明らかにしたのだ<ref><pubmed>1418856</pubmed></ref>。発生の初期の段階で、マトリックス細胞はこの分裂周期を繰り返すことによって、次々に神経幹細胞を造り出し、それらがニューロンに[[分化]]する。十分な量のニューロンができると、やがて、マトリクス細胞は[[脳室]]上衣グリア幹細胞(ependymoglioblast)にスイッチし、そこからグリア幹細胞が造られるようになることを証明したのだ<ref><pubmed>14304273</pubmed></ref>(図1)。アストロサイトもオリゴデンドロサイトもこのようにして造り出されることが明らかにされている。当然のことながら、藤田学説は猛烈な反対を受ける。そして、1970年のアメリカの神経発生学者達によって「神経系の細胞発生における命名法の改変に関する委員会」(ボールダー委員会)によって、藤田説は否定された。しかし、現在は遺伝子発現の解析などで藤田説が正しいことが認められている。それにもかかわらず、ボールダー委員会の決議が撤回されたとは聞いていない。


 20世紀の半ばまで、グリア細胞の発生については1889年にヒスが提唱した二元説を基にして構築されていた。すなわち、神経細胞は[[胚芽細胞]](germinal cell)を起源とする[[神経幹細胞]](neuroblast)から発生し、グリア細胞は[[海綿芽細胞]](spongioblast)を起源とする[[グリア幹細胞]](glioblast)から発生する。これらの幹細胞はほぼ同時期に作られ、それらがニューロンとグリア細胞を同時並行的に作り出すという学説が確立されてきた。
 ミクログリアの発生についてはまだ議論が定着したとはいいきれない。アストロサイトやオリゴデンドロサイトと同様にグリア幹細胞から分化してくる細胞と考えるグループもある。しかし、最近になって、ミクログリアの起源は胎児期に卵黄嚢で造血細胞から分化して、神経管に浸入してくる中胚葉起源の細胞であることを示す証拠が報告されている<ref><pubmed>21125659</pubmed></ref>。しかし、ここでは最終的結論には至っていないとしておこう。


 しかし、それに対して、藤田晢也が[<sup>3</sup>H]-[[wj:チミジン|チミジン]]・[[wj:オートラジオグラフィー|オートラジオグラフィー]]法を用いて、初期[[神経管]]における分裂細胞の動態を解析することによって、それまで海綿芽細胞または[[放射状グリア]](radial glia)と呼ばれていた細胞が、すべて胚芽細胞であり、その核の周囲部が分裂サイクルに同期して[[エレベーター運動]]を生ずることを発見した<ref><pubmed>13825588</pubmed></ref>。すなわち、この時期の神経管には均質な細胞しか存在せず、この細胞は神経およびグリア細胞の発生の基盤になるものであり、[[マトリックス細胞]](matrix cell)と呼ばれるべきものである。藤田はこのマトリックス細胞が不均一分裂し、マトリックス細胞と神経幹細胞が生ずることを明らかにした<ref><pubmed>14184856</pubmed></ref>。発生の初期の段階で、マトリックス細胞はこの分裂周期を繰り返すことによって、次々に神経幹細胞を造り出し、それらがニューロンに[[分化]]する。十分な量のニューロンができると、やがて、マトリクス細胞は[[脳室上衣グリア幹細胞]](ependymoglioblast)にスイッチし、そこからグリア幹細胞が造られるようになることを証明した<ref name=ref14304273><pubmed>14304273</pubmed></ref>(図1)。アストロサイトもオリゴデンドロサイトもこのようにして造り出されることが明らかにされている。当然のことながら、藤田学説は猛烈な反対を受ける。そして、1970年のアメリカの神経発生学者達によって「神経系の細胞発生における命名法の改変に関する委員会」(ボールダー委員会)によって、藤田説は否定された。しかし、現在は遺伝子発現の解析などで藤田説が正しいことが認められている。それにもかかわらず、ボールダー委員会の決議が撤回されたとは聞いていない。
==アストロサイトの形態==
 =名称と形態の特徴= 日本語では星状膠細胞と訳されている。その名はミカエル・レンホサックにより「星のような」細胞という意味で命名されて、現在に至っている。発見当初の細胞染色法ではこの細胞の骨格部分のみを染色していたために星のように見えたのだ。前述のようにアストロサイトが組織学的にニューロンとは異なった第二の脳細胞であることを正確に記載したのはカハール(1913)である。
  超高圧電子顕微鏡による三次元形態解析によりアストロサイトは多数の突起がさらに細かく分岐し、その先端をシート状に広げていることが明らかにされている<ref><pubmed>15475683</pubmed></ref>。したがって、全体としては星状というよりスポンジ状であり、大きな表面積を持つ細胞である(図2)。


 ミクログリアの発生についてはまだ議論が定着したとはいいきれない。アストロサイトやオリゴデンドロサイトと同様にグリア幹細胞から分化してくる細胞と考えるグループもある。しかし、最近になって、ミクログリアの起源は[[wj:胎児期|胎児期]]に[[wj:卵黄嚢|卵黄嚢]]で[[wj:造血細胞|造血細胞]]から分化して、神経管に浸入してくる中胚葉起源の細胞であることを示す証拠が報告されている<ref><pubmed>21125659</pubmed></ref>。しかし、最終的結論には至っていない。
 =同種の細胞= アストロサイトの同種と考えられる細胞は脳室[[上衣細胞]](ependemoglia)、小脳のバーグマン細胞(Bergmann glia)、網膜に分布するミューラー細胞(Muller cell)など多様である。しかし、これらの形は決して星の様な形はとっていない。


==アストロサイト==
 =アストロサイトのマーカー分子= アストロサイトまたはその同類の細胞を同定するためのマーカータンパク質として、glial fibrillary acidic protein(GFAP)、vimentin、S-100βなど多様な分子が確認されている。これらは多くの同種細胞に発現する。しかし、どの分子もすべての種類のアストロサイトに対応するものではない。また、分布する部位や、発達時期、障害の有無によって発現の程度が異なり、まったく発現しない場合もあるので、同定には注意を要する。
[[ファイル:Kudo Fig2.png|thumb|right|350px|'''図2.アストロサイトの形態'''<br>'''A.''' GFAP抗体で標識したアストロサイト(脳スライス培養標本)(著者原図)<br>'''B.''' ゴルジ染色されたアストロサイト(超高圧電子顕微鏡による立体画像)(濱 清先生提供)]]


=== 名称と形態の特徴 ===
 =ヒト脳における分布量= ヒトの大脳皮質における分布量はニューロンの1.4倍と推定されている。この値も決して正確なものではないが、ラットやマウスと比較すると約5倍の量であるとされており<ref><pubmed>14522144</pubmed></ref>、その量と高次機能の関係が考えられるようになっている。天才科学者、アルバート・アインシュタインの脳ではニューロンに対するアストロサイトの比が有意に高かったという報告もあり、アストロサイトの脳の高次機能への関与が注目されるようになっている<ref><pubmed>3979509</pubmed></ref>。
 日本語では[[星状膠細胞]]と訳されている。その名はレンホサックにより「星のような」細胞という意味で命名されて、現在に至っている。発見当初の細胞染色法ではこの細胞の骨格部分のみを染色していたために星のように見えたのだ。前述のようにアストロサイトが組織学的にニューロンとは異なった第二の脳細胞であることを正確に記載したのはカハール(1913)である。


 [[超高圧電子顕微鏡]]による三次元形態解析によりアストロサイトは多数の突起がさらに細かく分岐し、その先端をシート状に広げていることが明らかにされている<ref><pubmed>15475683</pubmed></ref>。したがって、全体としては星状というよりスポンジ状であり、大きな表面積を持つ細胞である(図2)。しかし、脳内でアストロサイトが占める空間の大きさは絶対数のみではなく一つのアストロサイトのサイズとその突起の広がりにも依存する。[[ラット]]のアストロサイトの直径は30から60 &mu;mであり、3~4本の突起を伸ばしている。その結果、一個のアストロサイトが占める空間は66000 &mu;m<sup>3</Sup>に及ぶ。それに対して、ヒトのアストロサイトの直径は100~200 &mu;mであり、その上、突起の数は40本を超えるので、その総体積はラットのアストロサイトの27倍にも及ぶ。ラットでは一個のアストロサイトに約9万個のシナプスが被われていると推定されている。これをヒトのアストロサイトに当てはめると、一個あたり、200万個以上のシナプスを被っていることになる<ref><pubmed>12815249</pubmed></ref>。
==アストロサイトの機能==
 アストロサイトは脳機能の維持や保全のために多様な機能を発揮しており、脳機能を支える細胞群としてその存在意義は古くから認められている。


====同種の細胞====
 =脳の機能的構造維持=
 アストロサイトの同種と考えられる細胞は [[小脳]]の[[バーグマン細胞]](Bergmann glia)、[[網膜]]に分布する[[ミュラー細胞]]([[Müller cell]])など多様である。しかし、これらの形は決して星の様な形はとっていない。
 上述のようにアストロサイトはたくさんの突起がそれぞれ細かく分岐してその先端をシート状に伸ばしている。そのシート状の突起はシナプスの周囲を覆っている。計算によれば、一個のアストログリアは10万個以上のシナプスを覆っているという(文献)。この構造は神経回路の物理的支持のために重要であるが、ニューロンが放出した神経伝達物質の除去という主要な機能にも必須である。脳血管からニューロンへの栄養分の受け渡し、損傷部位の修復のためのサイトカインの遊離など多様な機能に関わっていることが知られている(図)(文献)。


====マーカー分子====
 そればかりではない。後述のように、アストログリアはニューロンが遊離する神経伝達物質に対する受容体を発現しており、ニューロンの活動に反応して、自らが伝達物質を遊離することでニューロ活動を調節していることが明らかにされてきた(文献)。これは脳科学研究上極めて重要な発見である。
 アストロサイトまたはその同類の細胞を同定するためのマーカータンパク質として、[[グリア線維性酸性タンパク質]](glial fibrillary acidic protein、GFAP)、[[ビメンチン]]、[[S100タンパク質|S100β]]など多様な分子が確認されている。これらは多くの同種細胞に発現する。しかし、どの分子もすべての種類のアストロサイトに対応するものではない。また、分布する部位や、発達時期、障害の有無によって発現の程度が異なり、まったく発現しない場合もあるので、同定には注意を要する。


====ヒト脳における分布量====
 ヒトの脳においてはニューロンの2倍ほど分布していると推定されている。これはラットやマウスの5倍、ウマの2倍くらいである(文献)。アインシュタイン(Albert Einstein)の脳ではニューロンに対するアストロサイトの量が多かったという報告もあり(文献)、アストロサイトが単なる支持細胞としてだけではなく、脳の機能の高度化にも関わっている可能性も考えられるようになっている。
 ヒトの大脳皮質においてはニューロンの1.4倍ほど分布していると推定されている。これはラットや[[マウス]]の5倍に及ぶとされている<ref><pubmed>14522144</pubmed></ref>。しかし、高次機能におけるアストロサイトの重要性を主張するにはあまりインパクトのない分布量の差である。しかし、この数よりも上述のようなヒトのアストロサイトがラットのそれより27倍も大きな空間を占めるという点に注目すべきであろう。ヒトでは一個のアストロサイトが200万個以上のシナプスを被い、それがラットの5倍も存在するのだから、脳機能の進化との関連性を強く示唆すると考えることに異論はないだろう。[[wj:アインシュタイン|アインシュタイン]]の脳ではニューロンに対するアストロサイトの量が多かったという報告もある<ref><pubmed>3979509</pubmed></ref>。もちろん、同年齢の健康なヒトの脳のデータとの比較であるが、有意差を求めることは難しい。しかし、アストロサイトが単なる支持細胞としてだけではなく、脳の機能の高度化にも関わっている可能性を支持する証拠の一つである。


===機能===
===オリゴデンドロサイト===
[[ファイル:Kudo Fig3.png|thumb|right|350px|'''図3.血管とアストロサイトが作る空間に配置されるニューロン'''<br>アストロサイトの樹状突起は細かく枝分かれして広い範囲に広がる。その突起の一本は細動脈と接触している。アストロサイト同士のオーバーラップは小さい。ニューロンはアストロサイトが作る空間に位置し、その中で神経回路を作る。
(oligodendrocyte; oligodendroglia):この名前はアストログリアに比べて突起が少ないことに基づいている(図)。日本語では「希突起神経膠細胞」と訳されている。この細胞は前述のようにカハールの弟子である、リオ・オルテガによって発見された(1928)、オルテガはこれらの細胞を第三の脳細胞として発表する。実は彼が第三の脳細胞と分類した中には後述のミクログリア(microglia)も含まれていたのだ。この発表は師であるカハールには受け入れられず、リオ・オルテガは破門の憂き目にあう。しかし、この細胞もアストロサイトとは異なった脳細胞である。ヒトの脳内にはアストロサイトの2倍以上の量が存在し、伝導速度の高速化に寄与し、[[脳神経]]回路における高速情報処理を可能にする重要な細胞である。
]]
====脳の機能的構造維持====
 脳の[[灰白質]]の中では一つのアストロサイトは突起の先端部分で他のアストロサイトとわずかに重なり合う程度である。一方、アストロサイトの一端は[[wj:血管|血管]]に接触している。したがって、アストロサイトと血管の間に一定の三次元空間が造り出される(図3)<ref><pubmed>14522144</pubmed></ref>。すなわち、ニューロンのネットワークはアストロサイトが造り出す網目状の空間に配置されていることになる。実際にニューロンが作るシナプスをアストロサイトの先端突起部(ラメラ:lamella)が覆っており、互いに緊密な機能的相関があることを示している。


====細胞外イオン環境の調節====
 リオ・オルテガはオリゴデントロサイトの突起の数や、細胞体の形態、分布する部位などからI型からⅣ型の四種に分類している。しかし、四種に分類されたオリゴデンドロサイトの基本的な機能には大きな差はないようである。オリゴデンドロサイトのマーカーとしてT4-O抗体やモノクローナル抗体、Ripなど多様な抗体が用いられている。これらのマーカーも発生の段階や存在部位によって発現の程度が異なる。
 シナプス周辺に高密度に広がるアストロサイトの先端突起はニューロン活動に伴う細胞外イオン環境の変化の[[恒常性]]に重要な役割を持つ。ニューロンの活動、すなわち[[脱分極]]はニューロン内にNa<sup>+</sup>と[[カルシウム|Ca<sup>2+</sup>]]を流入させ、細胞外にK<sup>+</sup>を流出させる。細胞外のK<sup>+</sup>が上昇はニューロン内外の[[イオン勾配]]を小さくしてしまうので、[[活動電位]]の発生に支障を来す。アストロサイトには多様な[[イオンポンプ]]や[[イオンチャネル]]([[カリウムチャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]、[[Na+/H+アンチポーター|Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup>アンチポーター]]、[[Na+/K+/Cl-トランスポーター|Na<sup>+</sup>/K<sup>+</sup>/Cl<sup>-</sup>]][[塩素チャネル|Cl<sup>-</sup>チャネル]][[水チャネル]]など)が分布しており、ニューロン活動に伴って生ずる細胞外液のイオン濃度の変化を調節し、恒常性を保っている。
オリゴデンドロサイトの重要な役割は神経軸索に絶縁テープのように巻き付き、神経信号の伝導効率を上げることである。この巻き付いた部分は[[髄鞘]](myelin sheath)とよばれ、250~1000ミクロンほどの幅を持っている。髄鞘を持つ神経線維は[[有髄神経]]線維(myelinated nerve fiber)と呼ばれる。末梢の有髄神経の形成には[[シュワン細胞]](Schwann cell)が関与する。シュワン細胞はまったく突起を持たない細胞であるが、オリゴデンドロサイトと同種のグリア細胞の一種である。


====血液脳関門====
 中枢神経系では一つのオリゴデンドログリアが、少ない場合は1から2本、多い場合は30本ほどの神経軸索に突起を伸ばして髄鞘を作っている。神経信号は髄鞘と髄鞘の間、[[ランビエー絞輪]]( node of Ranvier)と呼ばれる部分を跳躍するように伝わっていく(跳躍伝導:saltatory conduction)。中枢神経系の神経線維はほとんど有髄神経である。一方、末梢神経軸索にも同様な髄鞘があるが、この細胞はシュワン細胞と呼ばれ、その突起は巻き付いているシート状の部分だけであり、一つのシュワン細胞が一つの髄鞘を作っているのだ。この種の髄鞘のおかげで、神経軸索上を伝導する信号の速度は新幹線に優るとも劣らないものになる(秒速100メーター、時速360キロ)。因みにこの髄鞘を持たない神経軸索(自律神経の節後線維)での伝導速度は秒速1メーター程度、時速3.6キロだから、ゆっくりと歩く程度である(図)。無髄神経で速度を高めるには神経線維の直径を大きくして、局所電位の大きさを高める必要がある。軟体動物のヤリイカでは速やかに動かす必要のある筋肉への神経線維は無髄であるので、その直径は1mmほどもある。我々の脳内の配線はこのように太い神経線維では不可能である。
 脳の細動脈はアストロサイトの先端で覆われており、血管上皮細胞は互いに緊密に繋ぎ合わされている。ニューロンは血管とは直接接触していないので、血液と脳実質間の物質の受け渡しは血管壁とアストロサイト膜を介して行わなければならない。実際にこのままでは小さなイオンさえも通すことはできない。必要な分子は血管上皮とアストロサイトに発現した次のような特殊なトランスポーを介して行われる。
#[[グルコーストランスポーター]](GLUT1)
#多様な[[アミノ酸トランスポーター]]
#[[ABCトランスポーター|エネルギー依存性アデニンヌクレオチド結合(adenine-nucleotide binding casset (ABC)トランスポーター]]
#各種のイオン交換システム(Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup>、Na<sup>+</sup>/K<sup>+</sup>、Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>)
 この仕組みが、脳内への有害物質の浸入を防ぎ、必要な分子を選択的に通過させる[[血液脳関門]]である。


[[ファイル:Kudo Fig4.png|thumb|right|350px|'''図4.アストロサイトに発現する多様な神経伝達物質トランスポーター'''<br>Uptake2(モノアミントランスポーター)以外はすべてNa<sup>+</sup>を共輸送する。グリシントランスポーターとUptake1はCl-を共輸送する。特にグルタミン酸トランスポーターでは陽イオンの共輸送が大きくとりこみにより電位が発生する(起電性)。]]
 図は有髄神経線維をランビエー絞輪の位置で縦方向に切ったものである。幾重にも巻いたオリゴデンドロサイトの突起が、ランビエー絞輪を挟んで、存在している(パラノード:paranode)。実際に、[[免疫組織化学]]的に、活動電位の発現に必要な、電位依存性Na+チャンネルはランビエー絞輪に局在しており、いっぽう。電位依存性K+チャンネル([[Kv1.1]] 、[[Kv1.2]])はパラノードの先、ジャクスタパラノード(Juxta paranode)に局在していることが示されている。


====神経伝達物質の取り込み====
 後述のように神経髄鞘の形成は非常にダイナミックに営まれているらしく、これまで考えられてきた以上に脳機能に関与しているらしい。
 神経信号の伝達の際にシナプス周辺には[[神経伝達物質]]が大量に放出される。信号伝達後、過剰な伝達物質は早急にシナプス部位から排除されることが必要である。[[アセチルコリン]]や[[ATP]]は特異的分解酵素によって速やかに排除される。しかし、中枢神経系の約70%シナプスにおいて[[興奮性]]神経伝達物質して機能している[[グルタミン酸]]をはじめとして、多くの伝達物質は特異的[[トランスポーター]]によってシナプス周辺から除去される(図4)。グルタミン酸は[[興奮性アミノ酸トランスポーター]](Excitatory amino acid transporter: EAAT)により取り込まれる。[[興奮性アミノ酸]]トランスポーターはニューロンにも存在するが、アストロサイトに発現する[[EAAT1]]([[Glutamate aspartate transporter]]、[[GLAST]])と[[EAAT2]]([[Glutamate transporter-1]]、[[GLT-1]])が主なグルタミン酸取り込み経路となっている。これらのトランスポーターは細胞内外のイオン濃度勾配を利用してグルタミン酸を輸送する。グルタミン酸一分子の取り込みには2 - 3個のNa<sup>+</sup>イオンと1個のH<sup>+</sup>イオンが共輸送され、1個のK<sup>+</sup>イオンが排出される(図4)。結果として、この取り込みの際にはアストロサイトは脱分極する([[起電性トランスポーター]])<ref><pubmed>21752877</pubmed></ref>。
 
 
===ミクログリア===
 アストロサイトには[[抑制性伝達物質]][[GABA]]および[[グリシン]]に対するトランスポーターも発現する。前者は[[GAT-3]]と呼ばれ、一分子のGABAの取り込みに2個のNa<sup>+</sup>イオンの[[共輸送]]を必要とする。後者は[[GLYT-1]]と呼ばれ、一分子のグリシンの取り込みに2個のNa<sup>+</sup>イオンと1個のCl<sup>-</sup>イオン の共輸送が必要とされる<ref><pubmed>24273530</pubmed></ref>。その他、アストロサイトには[[タウリントランスポーター]]も発現している。
 (microglia):この細胞はヒトの脳内にニューロンとほぼ同数が脳全体にほぼ均一に分布している。正常な脳の中では突起を伸ばし、それをゆらゆらと動かしている。しかし、周辺に何らかの障害が生ずると、まず、突起をその障害に向けて伸ばす。この状態はあたかも障害部分を偵察しているようだ。やがて、大きく形を変えて、障害部に向けて動き始める。その形は先にも述べたようにマクロファージと区別がつかない(文献)(図)。障害部に到着すると、死んだ細胞をどんどんと食べ始めるのだ。この姿が時々、誤解されて、障害の犯人扱いされることがあるが、脳という閉鎖空間では死んだ細胞を素早く片付けることが必須であり、その意味で、極めて重要な役割な機能である。そればかりではない、後述のようにさらに神経回路の構築に積極的に関わっている可能性が示唆されており、これまで考えられてきた以上に重要な存在であることが明らかにされつつある。
ミクログリアはいろいろなマーカーによって検出できる。例えば、チアミン・ピロフォスファターゼ(Thiamine pyrophosphatase: TPPase)や非特異的エステラーゼ(nonspecific esterase NSE)など中枢神経系の細胞の中ではミクログリアに比較的特異的に発現する酵素類を検出する方法である。また、マクロファージの特異的抗体や、免疫関連の補体受容体に対する抗体を用いても脳内のミクログリアを[[免疫染色]]できる。一方、ミクログリアの細胞表面には主要組織適合遺伝子複合体(Major histocompatibility complex:MHC)分子が存在し、その抗体はミクログリアのよいマーカーとなる。 現在、ミクログリアの最も有効なマーカーとして利用されるのがIba1と呼ばれるタンパク質である(文献)。しかし、Iba1抗体もミクログリアばかりではなく、マクロファージにも反応する.この事実は両者の系譜が同じであろうとする考えの根拠の一つになっている。


 さらに中枢における[[uptake 1]]([[Net]] ([[Slc6a2]]), [[Dat]] ([[Slc6a3]]), [[Sert]] ([[Slc6a4]]))と呼ばれるNa<sup>+</sup>/Cl<sup>-</sup>イオン依存性および[[コカイン]]感受性の神経型[[モノアミントランスポーター]]に加えて、[[uptake 2]] ([[Oct1]]-[[Oct3|3]]([[Slc22a1]]-[[Slc22a3|3]]), [[Pmat]] ([[Slc29a4]]))と呼ばれるNa<sup>+</sup>/Cl<sup>-</sup>イオンに依存しない[[ステロイド]]感受性のモノアミントランスポーターが存在することが明らかにされている。アストロサイトにはuptake 1もuptake 2も存在し、モノアミン除去に重要な役割を果たしている。その他、アストロサイトには[[ヒスタミントランスポーター]]の存在も同定されている<ref><pubmed>13677912</pubmed></ref> <ref>'''A Verkhratsky, A Butt'''<br>Glial Neurobiology A Textbook<br>''Wiley(England)''2007</ref>。
==グリア細胞機能の新しい側面==


====グリア細胞が合成し遊離する分子====
===アストロサイトが関与するエネルギー供給機構===
 グリア細胞は[[神経栄養因子]]類([[神経成長因子]]([[nerve growth factor]]、[[NGF]])、[[脳由来神経栄養因子]]([[brain-derived neurotropic factor]]、[[BDNF]])、[[ニューロトロフィン3]]([[neurotrophin 3]]、[[NT3]])、[[ニューロトロフィン4|4]] ([[neurotrophin 4]]、[[NT4]]))や[[ニューロペプチドY]]([[neuropeptide Y]]、[[NPY]])、[[オピオイドペプチド]]など多様な[[wj:ポリペプチド|ポリペプチド]]を合成し、遊離する。それらはニューロンに働きかけて、[[樹状突起]]の成長や[[軸索]]の伸張、神経回路の修復などに広範囲に脳機能の維持に寄与している。
 ニューロンにとって唯一のエネルギー源はグルコース(glucose)である。しかし、図に示したように血管はニューロンには直接接触していない。アストロサイトがニューロンと血管の間に介在し、アストロサイトに発現するグルコーストランスポーター(glucose transporter )を使って、ニューロンにエネルギー源としてのグルコースを供給している。一部は、血管の外に流れ出したグルコースをニューロンが取り込む方式を使っているようだが、基本的にはアストロサイトを介した経路を主な補給路としている。実は、アストロサイトは取り込んだグルコースを乳酸(lactate)まで代謝してから、モノカルボン酸トランスポーターmono-carboxylic acid transporter (MCT) を介してニューロンへ供給されるのだ(文献)。アストロサイトが自らに必要なエネルギーを得るために必要な仕組みなのか、ニューロンが必要に応じてすぐにTCAサイクルでエネルギーを産生できるための仕組みなのかは不明であるが、両者が密接な関係を持っていることがわかる。しかし、これはアストロサイトの支持細胞としての役割の一つであり、脳機能を制御していると構えるほどの事実ではない。


[[ファイル:Kudo Fig5.png|thumb|right|350px|'''図5.血管からニューロンへのエネルギー源の移動'''<br>血中[[wj:グルコース|グルコース]]の大半は血管壁とアストロサイトの膜に発現する[[GLUT1]]を介してアストロサイトに取り込まれ、その中で[[wj:乳酸|乳酸]]まで代謝される。乳酸は[[モノカルボン酸トランスポーター]]を介してニューロンに運び込まれて、[[wj:TCAサイクル|TCAサイクル]]により代謝されてATPが作られる。一部のグルコースは血管壁から細胞外液に拡散し、[[GLUT3]]を介して直接ニューロンに取り込まれる。
 もっと重要なことは、細動脈周辺のアストロサイトの細胞内[[カルシウム]]濃度が高まると、細動脈の直径が広がり、血流量が高まるという事実である(文献)。これはニューロン活動により遊離された[[グルタミン酸]]により周辺のアストロサイトが刺激されると、血液の供給量が高まることを意味する。より多くのエネルギーを要求すると、それに応じて、血流量を増やし、グルコースの供給量を増やすことができるという何とも見事なしくみである。この事実から考えると、現在、脳活動の画像化に利用されている機能性核磁気共鳴イメージング(functional magnetic resonance imaging: fMRI)の画像はアストロサイトの機能を見ているものではないかと思われる。
<br>Glu : グルコース、GLUT1, 3: [[1型グルコーストランスポーター|1型]], [[3型グルコーストランスポーター]][[MCT]]: モノカルボン酸トランスポーター]]
===アストロサイトにおける神経伝達物質受容体の発現===
 20世紀の後半からアストロサイトの新しい側面に注意が注がれるようになった。特に20世紀末から現在までにアストロサイトの研究は急速に進んできている。もっぱら、ニューロンが正常に活動するための補佐役としての機能のみが注目されていたアストロサイトであるが、1988年頃にはこの細胞にグルタミン酸受容体、[[GABA受容体]][[セロトニン受容体]][[ノルアドレナリン受容体]]など様々な神経伝達物質受容体が発現していることが報告されている(文献)。この頃から、分子生物学的に神経伝達物質受容体の存在を実証する方法が確立され、アストロサイトにはGタンパク質共役型受容体が分布していることが明らかにされた。現在では[[アセチルコリン]]受容体、ヒスタミン受容体、[[ドーパミン受容体]]の発現も確認されている。もちろん、すべてのアストロサイトに発現しているのではない。しかし、主要な神経伝達物質のほとんどがアストロサイトに発現する可能性があるのだ。それでは何のためにそのような受容体が発現しているのだろうか。


====エネルギー供給機構====
===アストロサイトにおける細胞内カルシウム濃度のダイナミックな変化===
 ニューロンにとって唯一のエネルギー源は[[グルコース]]である。そのグルコースは上述の[[グルコーストランスポーター]]を使って、ニューロンに供給されている。アストロサイトは取り込んだグルコースを[[乳酸]]まで代謝してから、[[モノカルボン酸トランスポーター]]を介してニューロンに供給している<ref><pubmed>15953344</pubmed></ref>(図5)。
 受容体の発現があったとしても、それが機能的に意味を持っているかどうかはわからず、多くの神経研究者は注目することなく時が過ぎた。というのも、アストロサイトは電気的にはまったく不活性であると報告されており、確かに、深い静止膜電位は持つものの、通電してもまったく応答することはない(文献)。電気生理学が脳研究の中心的な解析手法であった当時、こんな不活性な細胞が伝達物質受容体を発現していたとしても意味がないと考えられたのも不思議はない。


 ニューロン活動により遊離されたグルタミン酸により細動脈周辺のアストロサイトの細胞内カルシウム濃度が高まると、細動脈の直径が広がり、血流量が高まる<ref><pubmed>3638986</pubmed></ref>。周辺のアストロサイトの活性化を介して血流量を増やし、エネルギーを必要とする部位へより多くのグルコースを供給できることを意味する。この事実から考えると、現在、脳活動の画像化に利用されている[[機能性核磁気共鳴イメージング]](functional magnetic resonance imaging: fMRI)はアストロサイトの機能を間接的に見ている事になる。
 ところがアストロサイトの活動を検出できる研究手法が開発されたことで、事情は一変する。カルシウムイメージング([[calcium]] imaging)法、すなわち、細胞内カルシウム濃度の画像による解析方法である。細胞内に容易に導入することができる蛍光カルシウム指示薬を用い、カルシウム濃度の変動の結果生ずる蛍光強度の変動をビデオ画像として捉えるものである(文献)。この方法を使って、アストログリアのクローン細胞に[[セロトニン]]に対するカルシウム応答反応がることが報告された(文献)。その後、中枢由来の培養細胞を用いて、グルタミン酸が細胞内カルシウム濃度上昇させることが報告された(文献)。ほぼ同それに前後して、アセチル[[コリン]]、ヒスタミン、[[ATP]]、[[ノルアドレナリン]]、[[ドーパミン]]、セロトニンに対してもアストロサイトが同様なカルシウム応答反応を生ずることが報告された(文献)。この反応は細胞の一点で見ると反復性律動的反応(カルシウムカルシウムオシレーション:calcium oscillation)として観察できる(図)。二次元的に観察すると、細胞内で反応が波状に広がるばかりか、周辺のアストロサイトにも波状に伝搬していることがわかる(カルシウムウエーブ: calcium wave)(文献)。その伝搬速度は神経活動に比べると数オーダー遅い。しかし、この発見はそれまで不活性であり、脳のダイナミックな機能には寄与しないだろうと考えられていたアストロサイトが脳機能発現に積極的関与する可能性を示唆するものであり、脳研究者の興味をかき立てることになった。
===アストロサイトによるグリア伝達物質の遊離===
 いかにカルシウムが上昇したとしても、それだけでは神経活動に影響できるという証拠にはならない。カルシウムの上昇をきっかけとして周辺のニューロンに影響を与えるという証拠が欲しい。アストロサイトは神経栄養因子などの多様なサイトカインを遊離することができるということは以前から認められており、ニューロン活動に即時的な影響を与える分子を遊離できないはずはないと多くの研究者は考えた。そして、この点も比較的簡単にクリアされたのだ。アストロサイトはグルタミン酸 、ATP、D-[[セリン]]などの分子を遊離できること、これらの直接的にも間接的にもニューロンの活性に影響を与えることが証明されている(図)(文献)。


====神経伝達物質受容体の発現====
 グルタミン酸(glutamate)は脳内のシナプスの70%で[[興奮性]]伝達物質として使われている分子である。従って、これを遊離できることはアストロサイトから周辺のシナプスに情報を伝達できることを意味する。しかし、アストロサイトはグルタミン作動性ニューロンの終末から遊離されたグルタミン酸を取り込み、これをグルタミンに代謝してから、ニューロンに輸送することで、伝達物質のリサイクリングに寄与している。その機能から考えると、アストロサイトに取り込まれたグルタミン酸はグルタミンに代謝されてしまうので、伝達物質として遊離できるグルタミン酸を確保できているのかを疑問視する研究者も多かった。しかし、このアストロサイトがグルタミン酸をカルシウム依存性に遊離することもできることは証明されており、疑問の余地はない(文献)。
 20世紀末まではもっぱら、ニューロンの支持細胞としての機能のみが注目されていたアストロサイトであるが、実は1980年代後半にはこの細胞に[[グルタミン酸受容体]]、[[GABA受容体]]、[[セロトニン受容体]]、[[ノルアドレナリン受容体]]など様々な[[神経伝達物質]][[受容体]]が発現していることがすでに報告されている。この頃から、分子生物学的に神経伝達物質受容体の存在を実証する方法が確立され、アストロサイトには[[Gタンパク質共役型受容体]]が分布していることが明らかにされてきていた。現在では[[プリン受容体]]、[[アセチルコリン受容体]]、[[ヒスタミン受容体]]、[[ドーパミン受容体]]の発現も確認されている。もちろん、すべてのアストロサイトに発現しているのではない。しかし、主要な神経伝達物質のほとんどがアストロサイトに発現する可能性がある<ref><pubmed>3117429</pubmed></ref>。


[[ファイル:Kudo Fig6.png|thumb|right|350px|'''図6.G-タンパク質共役型グルタミン酸受容体を介したアストロサイトのカルシウムオシレーション'''<br>初代培養海馬細胞に蛍光カルシウム指示薬fura-2を負荷して、NMDAとt-ACPDの作用を検討した後MAP2抗体とGFAP抗体で、それぞれニューロンとアストロサイトを同定した。黒枠:NMDAまたはt-ACPDにカルシウム応答をする細胞。赤枠:t-ACPDによってアストロサイトに引き起こされたカルシウムオシレーション(動画参照)。]]
 もう一つ重要な分子がATP (adenosine triphosphate)である。アストロサイトがATPを遊離できることはアストロサイト特異的培養系で、ATP測定をすることによって容易に証明できる。ATPはそのものが神経伝達物質の一つして認められており、ニューロンには7種の[[イオンチャンネル]]型のP2X受容体と8種のG-タンパク質共役型のP2Y型が分布していることが認められている。一方、アストロサイトにはイオンチャンネル型P2X受容体とG-タンパク質共役型のP2Y1、P2Y2、P2Y4を発現しているので、ATPに対する感受性が高く、カルシウムイメージング法でその効果を容易に確かめることができる(文献)。グルタミン酸と同様ニューロンとアストロサイトの相互関係を維持する要素としての条件を満たしているのだ(文献)。


====細胞内カルシウム濃度の変化====
 さらに、D-セリン(D-serine)にも注目したい。D-セリンはL-セリンからセリン異性化酵素(serine racemase)によって合成される。このアミノ酸はグルタミン酸受容体のサブタイプの一つであるNMDA受容体(N-methyl-D-aspartic acid receptor)の活性化因子の一つである。このNMDA受容体はカルシウム流入を引き起こすことができるチャンネルに連動しており、シナプス可塑性過程での重要性が高い。アストロサイトはセリン異性化酵素をもっており、D-セリンを遊離することができる。最近はニューロンもD-セリンを産生することができると報告されており、この機能がアストロサイトの特異的機能であることには疑問があるが(文献)、グリア細胞から遊離されてニューロンのグルタミン酸受容体に促進的作用を受けもっていることは確からしい。このようにグリア細胞から遊離され、ニューロン活動に影響を及す分子はグリオトランスミッター(gliotransmitters)と呼ばれている(文献)(図)。
[[Image:dammy_1pxX1px.png|thumb|320px|<wikiflv position="right">Kudo movie1.mp4|</wikiflv><br>'''動画1''']]


 受容体の発現があったとしても、それが機能的に意味を持っているかどうかはわからず、多くの神経研究者は注目することなく時が過ぎた。というのも、アストロサイトは電気的にはまったく不活性であると報告されており、確かに、深い[[静止膜電位]]は持つものの、通電してもまったく応答することはない<ref><pubmed>5966434</pubmed></ref>。[[電気生理学]]が脳研究の中心的な解析手法であった当時、こんな不活性な細胞が伝達物質受容体を発現していたとしても意味がないと考えられたのも不思議はない。
===トライパータイトシナプス===


 ところがアストロサイトの活動を検出できる研究手法が開発されたことで、事情は一変する。[[カルシウムイメージング]]([[calcium imaging]])法、すなわち、細胞内カルシウム濃度の画像による解析方法である。細胞内に容易に導入することができる[[蛍光カルシウム指示薬]]を用い、カルシウム濃度の変動の結果生ずる蛍光強度の変動をビデオ画像として捉えるものである<ref><pubmed>2879588</pubmed></ref>。
 グリアとニューロンとがそれぞれ伝達物質受容体を発現し、ともに伝達物質を遊離できることから、脳機能が単にニューロンが作る回路のみではなく、グリア細胞とニューロンが作るもっと広範囲な回路の中から生み出されるのではないかという考え方が提唱されている。[[シナプス前]]ニューロンとシナプス後ニューロンとで作られるシナプスに、周辺のアストロサイトとの間でのシナプスの存在を加えたトライパータイトシナプス(tripartite synapse:三者間シナプス)という概念である(文献) 。これまでに述べたアストロサイトの性質を考えれば当然あって然るべき仕組みである。このようなシナプスの存在を考慮に入れて脳における情報処理を考えると、これまでにニューロンのみで作られる回路の上で考えていた脳機能はもっと複雑で奥深いものになる(図)。


 この方法を使って、アストロサイトのクローン細胞(C6-Bu-1)に[[セロトニン]]に対するカルシウム応答反応がることが報告された<ref><pubmed>3761750</pubmed></ref>。その後、中枢由来の培養アストロサイトを用いて、グルタミン酸が細胞内カルシウム濃度上昇させることが報告された<ref><pubmed>1967852</pubmed></ref> <ref><pubmed>12106244</pubmed></ref>。それに前後して、アセチルコリン、ヒスタミン、ATP、[[ノルアドレナリン]][[ドーパミン]]に対してもアストロサイトが同様なカルシウム応答反応を生ずることが報告されている。この反応は細胞の一点で見ると反復性律動的反応(カルシウムオシレーション:calcium oscillation)として観察できる(図6)二次元的に観察すると、細胞内で反応が波状に広がるばかりか、周辺のアストロサイトにも波状に伝搬していることがわかる(カルシウムウエーブ)<ref><pubmed>1647876</pubmed></ref>(動画1)。その伝搬速度は神経活動に比べると数オーダー遅い。しかし、この発見はそれまで不活性であり、脳のダイナミックな機能には寄与しないだろうと考えられていたアストロサイトが脳機能発現に積極的関与する可能性を示唆する重要な発見である。
===シナプス可塑性に及ぼすアストロサイトの役割===
 アストロサイトには細かく枝分かれし、シート状の突起(ラメラ:lamella)を持つ樹状突起と、血管に巻き付く突起がある。ラメラはニューロンの樹状突起上のシナプス構造を包み込んでいる(文献)。(一個のアストロサイトが10万個以上のシナプスを包み込んでいることが明らかにされている。この構造はアストロサイトがシナプスをサポートしていることを示唆している。
また、[[海馬]][[スライス培養]]標本において、アストロサイトを緑色蛍光タンパク質([[GFP]])で、ニューロンをrhodamine-dextranで標識して、二光子顕微鏡でリアルタイム観察した結果、アストロサイトと接触したシナプスの寿命は接触しなかったシナプスに比較して優位に長く、成熟型のシナプスに移行していくことが証明されている(文献)。この事実はおそらくシナプス可塑性にはアストロサイトの存在が重要であることを示唆しており、ますますアストロサイトの重要性が高まっている。


====グリア伝達物質の遊離====
==オリゴデンドロサイトの機能、新しい発見==
[[ファイル:Kudo Fig7.png|thumb|right|350px|'''図7.グリオトランスミッターとトライパータイトシナプスの概念'''<br>ニューロンの終末(①)とスパイン(②)の間でのシナプス情報伝達に加えて、そのシナプスを包むアストロサイト(③)とニューロン間の情報伝達調節機構が組み込まれたシステム取り入れた概念。アストロサイトから遊離さる伝達物質はグリオトランスミッターと呼ばれる。]]
===太くなる神経線維が脳の可塑性に関与する===
 音楽家やスポーツ選手など通常の人より訓練を積んだヒトとの脳を核磁気共鳴画像で解析する試みが盛んに行われている。訓練や学習による脳の発達の手がかりを得ようとするものである(文献)。これらの研究対象は当初、神経細胞やそのシナプス層、すなわち[[灰白質]]に置かれていた。しかし、その途上で、驚くべきことに[[白質]]、すなわち神経線維の集まりの部分に明らかな、場合によっては灰白質よりも明瞭な差が発見されたのだ。最初の発見は音楽家の脳の脳梁の拡大であった。脳梁は[[有髄線維]]の束である学習や訓練がその厚みを増すとは何を意味しているのか。神経線維の数が増えている可能性もあるが、むしろ、一本一本の神経線維の太さが増しているのであろうと考えられている。とは言え、神経軸索そのもののサイズが太くなるとは考えられない。とすると、軸索を覆う髄鞘部分が増大する。すなわち、神経軸索を包む髄鞘の巻数が増えたと考えるのが妥当だ。おそらく、巻数が増えて、絶縁の程度が高くなると、伝導速度が増す可能性は高い。実際に最近ではMRIで水分子の拡散運動を画像化し、その拡散の方向依存性が解析されている。[[ミエリン]]化が進むと神経線維に沿った水の拡散の方向性(部分異方性:fractional anisotropy:FA)が高まることを指標とする方法で、詳しく調べらえている。その結果、ジャグリングの練習、試験勉強、楽器の訓練など可塑性を高める試みは脳梁ばかりではなく[[大脳皮質]]や海馬の白質のミエリン化が促進されていることが明らかになってきた(文献)。これは可塑性が決してシナプスだけの現象ではないことを意味し、これまでに積み上げられてきた可塑性のメカニズムに関する理解を根本から変える必要を迫る驚くべき事実として注目されている。


 アストロサイトが[[モノアミン]]刺激によってGABAやグルタミン酸を遊離できることは、カルシウム濃度上昇の発見以前に報告されていた<ref><pubmed>3005511</pubmed></ref> <ref><pubmed>2575232</pubmed></ref>。このような神経伝達物質遊離がカルシウムの上昇によって引き起されるか、またそれによって周辺のニューロンに影響を与えることができるのかの証拠があれば、ニューロンからアストロサイトへの情報伝達ばかりではなく、アストロサイトからニューロンへの[[逆行性情報伝達]]が証明できる。この点も比較的簡単にクリアされた。アストロサイトにおけるカルシウム濃度上昇がグルタミン酸 、ATP、[[D-セリン]]などの分子を遊離できること、これらの分子が直接的にも間接的にもニューロンの活性に影響を与えることが証明されている(図7)<ref><pubmed>12927771</pubmed></ref>。
===髄鞘は単に静かに巻いているだけではない===


 グルタミン酸は脳内のシナプスの70%で興奮性伝達物質として使われている分子である。従って、これを遊離できることはアストロサイトから周辺のシナプスに情報を伝達できることを意味する。
 前述のように中枢神経系の有髄神経で髄鞘を作るのがオリゴデンドロサイトであり、神経線維の伝導速度を決める重要な要素である。単に神経線維の上に巻き付いているだけと考えられていた髄鞘がもっと積極的に活動していることが示されている。神経活動やアストロサイトの活動の結果細胞外に遊離されるATPまたはその代謝物であるアデノシンに反応し、オリゴデンドロサイトの[[CA2|Ca2]]+レベルを上昇させる。その反応がさらに髄鞘の上を伝導し、他の髄鞘に伝達されるとも報告されているのだ(文献)。このような活動はおそらく脳が活発に活動している時に引き起こされるだろう。しかし、この反応が生じた後どのような形で髄鞘の強化につながるかについては不明であった。


 もう一つ重要な分子がATPである。アストロサイトがATPを遊離できることはアストロサイト特異的培養系で、ATP測定をすることによって証明される。ATPはそのものが神経伝達物質の一つして認められており、ニューロンには7種の[[イオンチャンネル型]]の[[P2X受容体]]と8種のG-タンパク質共役型の[[P2Y受容体]]が分布していることが認められている。一方、アストロサイトには[[イオンチャンネル]]型[[P2X受容体]]とG-タンパク質共役型の[[P2Y1受容体|P2Y<sub>1</sub>]]、[[P2Y2受容体|P2Y<sub>2</sub>]]、[[P2Y4受容体|P2Y<sub>4</sub>]]を発現しているので、ATPに対する感受性が高く、カルシウムイメージング法でその効果を容易に確かめることができる<ref><pubmed>12420311</pubmed></ref>。
 最近になって、神経軸索がグルタミン酸を遊離し、それが髄鞘に分布するグルタミン酸受容体(NMDA受容体やG-タンパク質共役型受容体)の活性を介して、髄鞘内Ca2+濃度の上昇を引き起こすことが明らかにされている(文献)。このCa2+上昇は髄鞘と神経軸索の結合部に発現するFynキナーゼを活性化し、ミエリンベーシックプロテイン(MBP)の産生を高めるのだ。これは髄鞘の強化が活動依存性に促進されることを強く支持する発見である。同時に、オリゴデンドロサイトが発現しているATPやアデノシンに対する受容体を介した細胞内Ca2+の上昇も同じ機構で髄鞘の強化に寄与している可能性を支持する。


 さらに、もう一つ重要な物質の遊離がある。D-[[セリン]]である。D-セリンはL-セリンから[[セリンラセミ化酵素]]によって合成され、グルタミン酸受容体のサブタイプの一つである[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の[[コアゴニスト]]として機能する。このNMDA型グルタミン酸受容体は細胞内にカルシウム流入を引き起こし、シナプス可塑性で重要な役割を果たしている。アストロサイトはセリンラセミ化酵素を発現し、D-セリンを遊離する<ref><pubmed>9892700</pubmed></ref>。最近はニューロンもD-セリンを産生することができると報告されており、この機能がアストロサイトの特異的機能であることには疑問があるが<ref><pubmed>17663143</pubmed></ref>、グリア細胞から遊離されたD-セリンがニューロンのNMDA型グルタミン酸受容体に促進的作用を受けもっていることは確からしい。このような分子は[[グリオトランスミッター]]と呼ばれている<ref><pubmed>17006901</pubmed></ref>。
===神経活動の同期に関わる可能性===


====トライパータイトシナプス====
 ATPやその代謝産物であるアデノシンによる髄鞘の興奮についてはさらに重要な発見がある。興奮した髄鞘で包まれている軸索における伝導速度を上昇させるのである(文献)。オリゴデンドロサイトはその名の通り、あまり沢山の突起は持たないが、それでも多い場合は30本ほどの突起を繰り出して、神経軸索に髄鞘を作る。もし、この細胞が興奮したら、その細胞が関わる30本の軸索の伝導速度は一気に高まることになる。また、上述のように一つのオリゴデンドロサイトの興奮が隣接するオリゴデンドロサイトに伝搬すれば、ある集団の神経軸索の伝導速度は高められ、それらが送られるシナプス側において、非常に高い同期性を持つことになる。これは特定の情報の伝達効率を集団的に高めるのに有効な方法であり、これまでに考えられてきた伝達効率促進メカニズムとは異なる機能である。
 グリアとニューロンとがそれぞれ伝達物質受容体を発現し、ともに伝達物質を遊離できることから、脳機能が単にニューロンが作る回路のみではなく、グリア細胞とニューロンが作るもっと広範囲な回路の中から生み出されるのではないかという考え方が提唱されている。[[シナプス前]]ニューロンとシナプス後ニューロンとで作られるシナプスに、周辺のアストロサイトとの間でのシナプスの存在を加えた[[三者間シナプス]]([[トライパータイトシナプス]]; tripartite synapse)という概念である<ref><pubmed>10322493</pubmed></ref>。これまでに述べたアストロサイトの性質を考えれば当然あって然るべき仕組みである。このようなシナプスの存在を考慮に入れて脳における情報処理を考えると、これまでにニューロンのみで作られる回路の上で考えていた脳機能はもっと複雑で奥深いものになる(図7)。


====シナプス可塑性に及ぼす役割====
 髄鞘の厚みが増すことによる伝導速度促進および同じオリゴデンドロサイトに支配されている神経軸索間の同期は間違いなく脳機能の向上に関わるはずである。可塑性を支える要素の一つとして注目されるべき機能である。これらの事実はこれまでの脳研究では想像もできなかったさらに高度な可塑性機能であり、その広がりの大きさは計り知れない。今後の研究が楽しみな分野である。
 すでに述べたようにアストロサイトには細かく枝分かれし、シート状の突起([[ラメラ]]:lamella)を持つ樹状突起と、血管に巻き付く突起があり、そのラメラはニューロンの樹状突起上のシナプス構造を包み込んでいる。この構造はアストロサイトがシナプスをサポートしていることを示唆している。 また、海馬[[スライス培養]]標本において、アストロサイトを[[緑色蛍光タンパク質]]([[GFP]])で、ニューロンをrhodamine-dextranで標識して、[[二光子顕微鏡]]で[[経時観察]]した結果、アストロサイトと接触したシナプスの寿命は接触しなかったシナプスに比較して有意に長く、成熟型のシナプスに移行していくことが証明されている<ref><pubmed>17215394</pubmed></ref>この事実はおそらくシナプス可塑性にはアストロサイトの存在が重要であることを示唆しており、ますますアストロサイトの重要性が高まっている。


==オリゴデンドロサイト==
 しかし、一つ、どうしても理解できない点がある。一個のオリゴデンドロサイトから繰り出された複数のシート状突起が、それぞれの軸索に接触した後に、バームクーヘンのような形に幾重にも巻き付くことができるのだろうか?軸索の表面がくるくると回って糸巻きのように巻き取っている仕組みがなければならないが、これはまだ証明されていない。
===名称と形態の特徴===
[[ファイル:Kudo Fig8.png|thumb|right|350px|'''図8.オリゴデンドロサイトの形態'''<br>髄鞘を形成した状態(A)としていない状態(B)(A:ガラクトセレブロシド(O1)抗体、B:スルファチドを認識するO4抗体による免疫染色)。A: 池中一裕先生提供、B: 馬場広子先生提供]]


 名前はアストログリアに比べて突起が少ないことに基づいている(図8)。日本語では「[[希突起神経膠細胞]]」と訳されている。この細胞は前述のようにカハールの弟子である、リオ・オルテガによって発見された(1928)、オルテガはこれらの細胞を第三の脳細胞として発表する。実は彼が第三の脳細胞と分類した細胞の中には後述のミクログリア(microglia)も含まれていた。この発表は師であるカハールには受け入れられず、リオ・オルテガは破門の憂き目にあう。
===NG2と呼ばれる不思議な細胞===


 オリゴデンドロサイトの突起が神経軸索に巻き付いて[[髄鞘]]([[ミエリン]])を作っている。成熟脳に分布するすべてのオリゴデンドロサイトが髄鞘を作っているわけではない。図8Bに示すように、見かけは単に突起を伸ばした細胞の形をとっているものも多い。一個のオリゴデンドロサイトから繰り出された複数のシート状突起が、それぞれの軸索に接触した後に、バームクーヘンのような形に幾重にも巻き付くことができるのだろうか?軸索の表面がくるくると回って糸巻きのように巻き取っている仕組みがなければならないが、これはまだ証明されていない。
 成熟中枢神経系にはオリゴデンドロサイトの性質を備えながらミエリン髄鞘を作らない細胞も多く見出される。それらの中でオリゴデントロサイト前駆細胞olygodendrocyte progenitor cells (OPC)。この中にNG2[[コンドロイチン硫酸プロテオグリカン]](NG2 condroitin sulfate proteoglycan) を発現する細胞が見出される。さらにNG2を発現したオリゴデントロサイトと区別ができない成熟細胞も存在する。この細胞はNG2細胞と呼ばれている。NG2細胞もミエリン鞘形成に至るものとミエリン鞘を形成しない種類がある。この細胞は白質のも灰白質にも分布しており、時にはアストロサイトのような形態をとっていることもある。しかし、アストロサイトのマーカー蛋白であるGFAP(glial fibrillary acidic protein)は発現しない。


====同種の細胞====
 さらに、重要な事実はこの細胞が中枢損傷部位に集まり、グリア瘢痕(glial sxcar)、グリオーシス(gliosis)を作ることである。このような性質からこの細胞はsynantocyte(synant :ギリシャ語で:接触することを意味する言葉)と命名されたこともあるが、その後、この名前はあまり流布していない(文献)。ニューロンにも似た性質を持っており、この細胞の存在は脳内に分布する多様な機能精細胞の系譜が同じであることを如実に語っている。
 リオ・オルテガはオリゴデントロサイトの突起の数や、細胞体の形態、分布する部位などからI型からⅣ型の四種に分類している。しかし、四種に分類されたオリゴデンドロサイトの基本的な機能には大きな差はないようである。


 末梢神経の軸索に巻き付き、髄鞘を作る[[シュワン細胞]]([[Schwann cell]])もオリゴデンドロサイトと同種の細胞である。
==ミクログリアの機能、新しい発見==
 ミクログリアがリオ・オルテガによって第三の脳細胞としてオリゴデンドロサイトと共に発見されたのは1932年であるが、その後その性質はごく最近になるまでほとんど解明されないままになっていた。実は、20世紀初頭、アルツハイマー(Alois Arzheimer)や彼の同時代の病理学者達は神経変性が生じている部位に突起のないアメーバ状の細胞が多数浸潤していることに気づいていた。これらは顆粒細胞(granule cells)とか格子細胞(lattice cells)と呼ばれ、当時は認識されていたアストロサイトとは別ものであり、神経疾患部位に出現する細胞と認識していた。この姿は損傷部位に浸潤している細胞であり、その神経損傷の原因の一つと見なされたようである。


 成熟中枢神経系にはオリゴデンドロサイトの性質を備えながら髄鞘を作らない細胞も多く見出される。それらの中には[[オリゴデントロサイト前駆細胞]](olygodendrocyte progenitor cells :OPC)に分類される細胞があるが、さらに、[[コンドロイチン硫酸プロテオグリカン]]([[neuron-glial antigen 2]]; [[NG2]])を発現する細胞が見出される。この細胞は成熟細胞でもオリゴデントロサイトと区別ができない。[[NG2グリア]]または[[ポリデンドロサイト]](polydendrocyte)と呼ばれるこの細胞もミエリン鞘形成に至るものとミエリン鞘を形成しない種類がある。この細胞は[[白質]]にも灰白質にも分布しており、時にはアストロサイトのような形態をとっていることもある。しかし、アストロサイトのマーカータンパク質であるグリア線維性酸性タンパク質は発現しない<ref><pubmed>19096367</pubmed></ref>。
===ミクログリアは悪玉ではない===


 重要な事実はこの細胞が中枢損傷部位に集まり、[[グリア瘢痕]]、[[グリオーシス]]を作ることである。このような性質からこの細胞はsynantocyte(synant :ギリシャ語で:接触することを意味する言葉)と命名されたこともあるが、その後、この名前はあまり流布していない<ref><pubmed>14501223</pubmed></ref>。
 先にも述べたようにミクログリアの細胞表面にはMHC分子が発現しており、その姿は末梢におけるミクログリアのそれと一致する。静止状態のミクログリアからは想像もできないが、損傷部位に浸潤した活動期のミクログリアの形態はアメーバ状になり、活発に細胞貪食活動を示す(図)。その姿はマクロファージと区別がつかない。しかし、損傷部位の血管は透過性が高まり、末梢のマクロファージの浸潤を許している可能性が高いので、損傷部位に集まっているアメーバ状の細胞がすべて活性型のミクログリアとは言い切れない。とはいえ、静止型のミクログリアが活性化状態になり細胞貪食性を持つアメーバ状に変化する様は組織学的に正確に捉えられている。損傷を受けた神経細胞を貪食する姿はまさに悪玉の姿である。


 ニューロンにも似た性質を持っており、この細胞の存在は脳内に分布する多様な機能性細胞の系譜が同じであることを如実に語っている。
 しかし、これは大きな誤解である。脳内で神経細胞が損傷を受け死んでしまったとき、それを排除する方法は貪食しかないのだから、ミクログリアの貪食活動はまさに脳内のゴミ処理役として極めて重要な機能である。これまでも多くの病理学者がミクログリアの悪業を指摘してきたが、それは間違いである。ミクログリアの細胞表面にMHC分子が発現していることや、そのダイナミックな様相がマクロファージと酷似していることを考えれば脳内のミクログリアは脳内の免疫系として注目されるべき善玉そのものの細胞である。


====マーカー分子====
 二光子レーザー顕微鏡によって脳に傷つけることなく深部に存在する細胞の動きを捉えることができるようになり、多くの新しい発見がなされている。その中でもミクログリアのダイナミックな活動の可視化はこの細胞の機能の解明に役立っている。特に興味深いのは損傷部位に対するミクログリアの突起の早い反応とその後の損傷部位への移動の過程である。固定された組織標本では認識できない。ダイナミックな活動が示されている(図)
 髄鞘に特異的なタンパク質、[[プロテオリピッドタンパク質]]([[proteolipid protein]]:[[PLP]])や[[ミエリン塩基性タンパク質]]([[myelin basic protein]]:[[MBP]])は髄鞘のマーカーとして使われる。その他、特殊な糖脂質、例えば[[ガラクトセレブロシド]]([[galactocerebroside]])や[[スルファチド]]([[sulfatide]])([[3-O-硫酸化ガラクトシルセラミド]])が分布しているので、これがよいマーカー分子になる。前者についてモノクローナル抗体O1が、後者についてはモノクローナル抗体O4が検出のために利用できる(図8A、B)。同じく髄鞘に豊富に存在する酵素類、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ [[cyclic nucleotide phosphodiesterase]]([[CNPase]])などもよいマーカーとなる。


====ヒト脳における分布量====
===整然とした脳内清掃システム===
 オリゴデンドロサイトはミエリン鞘をつくるという役割のために白質に多く存在している。しかし、その分布量に関する報告は見ない。ヒト脳においてはアストロサイトがニューロンの二倍程度、後述のミクログリアがニューロンとほぼ同程度とされている。グリア細胞全体がニューロンの10倍以上と考えると、その分布量はアストロサイトの三倍以上ということになる。この細胞が中枢神経系内のほとんどの神経軸索の全長にわたって有髄化していることから考えると、その数はアストロサイト数倍は分布すると考えられる。


===機能===
 Find me and Eat me
====ミエリン髄鞘の形成 神経伝導速度の促進====
 損傷部位に素早く突起をのばし
[[ファイル:Kudo Fig9.png|thumb|right|350px|'''図9.無髄線維と有髄線維の伝導速度の違い''']]
[[ファイル:Kudo Fig10.png|thumb|right|350px|'''図10.髄鞘の微小形態'''<br>いずれも濱 清先生提供]]
[[ファイル:Kudo Fig11.png|thumb|right|350px|'''図11.有髄神経におけるNa<sup>+</sup>チャンネルとK<sup>+</sup>チャンネルの分布'''<br>'''A''': ランビエ-絞輪とその周辺におけるNa<sup>+</sup>チャンネルとK<sup>+</sup>チャンネルの分布をそれぞれの抗体を用いて染色した画像。'''B''': ランビエー絞輪周辺の模式図]]


 オリゴデンドロサイトの重要な役割は神経軸索に絶縁テープのように巻き付き、[[活動電位]]伝導効率を上げることである。この巻き付いた部分は髄鞘とよばれ、250~1000 &mu;mほどの幅を持っている。髄鞘を持つ神経線維は[[有髄神経線維]]と呼ばれ、髄鞘を持たない神経線維は[[無髄神経線維]]と呼ばれる。中枢神経系では一つのオリゴデンドログリアが、少ない場合は1から2本、多い場合は30本ほどの神経軸索に突起を伸ばして髄鞘を作っている。神経信号は髄鞘と髄鞘の間、[[ランビエー絞輪]]と呼ばれる部分を跳躍するように伝わっていく([[跳躍伝導]])(図8)。中枢神経系の神経線維の多くは有髄神経である。この種の髄鞘のおかげで、神経軸索上を伝導する信号の速度は新幹線に優るとも劣らないものになる(秒速100 m、時速360 km)。無髄神経線維(例えば[[自律神経]]の[[節後線維]])での伝導速度は秒速1 m程度、時速3.6 kmだから、ゆっくりと歩く程度である(図9)。無髄神経線維で速度を高めるには神経線維の直径を大きくして、局所電位の大きさを高める必要があり、[[軟体動物]]の[[ヤリイカ]]では速やかに動かす必要のある筋肉への神経線維は直径1 mmほどもある。我々の脳内の配線はこのように太い神経線維では不可能である。
 ミクログリアが脳細胞を無差別に攻撃するなどありえない。では、どのような条件でミクログリアの活性が高まり、そのようにして特定の損傷を受けた細胞を貪食するのか。この点については見事に解明されている。


 図10Aは有髄神経線維をちょうどオリゴデンドロサイトの突起が神経軸索に届いた位置で、横断した電子顕微鏡像である。薄く紙のように広がった先端が四重に巻き付いており、一重分を注意深く見ると、二枚の膜からなっているのが分かる。一方、図10Bは有髄神経をランビエー絞輪で縦方向に切ったものである。幾重にも巻いたオリゴデンドロサイトの突起部位が、ランビエー絞輪を挟んで、存在している([[パラノード]]:[[paranode]])。実際に、[[免疫組織化学]]的に、[[活動電位]]の発現に必要な、[[電位依存性Na+チャンネル|電位依存性Na<sup>+</sup>チャンネル]]はランビエー絞輪に局在している。一方、[[電位依存性K+チャンネル|電位依存性K<sup>+</sup>チャンネル]]([[Kv1.1]] 、[[Kv1.2]])はパラノードの先、[[ジャクスタパラノード]](Juxta paranode)に局在していることが示されている(図11)。
  損傷を受けた脳細胞からはATPが遊離される。細胞外液のATP濃度は正常状態では低く保たれているので、ATP濃度の高い部位はそこに損傷細胞が存在することを示す信号になる。ミクログリアは多様な[[プリン受容体]]を発現しているが、そのうち、P2X4受容体が刺激されると、ミクログリアの突起はATP濃度の高い方向に向かって伸びて行く、さらに、その部位に近づくと、P2Y12受容体が刺激され、突起から様々なサイトカインを遊離するのだ。この段階では損傷部位の修復のために機能しているようである。ここまでの過程を見ると、損傷を受けた脳細胞はATPを救助信号として、「私を見つけて、助けて、Find me and help me」と叫んでいるようである。
 
====髄鞘の可塑性====
 音楽家やスポーツ選手など通常の人より訓練を積んだヒトとの脳を[[核磁気共鳴画像]]([[MRI]])で解析し、訓練や学習による脳の発達を観察する事が試みられた<ref><pubmed>21403182</pubmed></ref>。これらの研究対象は当初、神経細胞やそのシナプス層、すなわち灰白質に置かれていた。しかし、その途上で、白質、すなわち神経線維の集まりの部分に明らかな発達があることが見出された。場合によっては灰白質よりも明瞭な差があることが発見された<ref><pubmed>16282593</pubmed></ref>。最初の発見は音楽家の脳の[[脳梁]]の拡大であった。脳梁は[[有髄線維]]の束である。学習や訓練がその厚みが増すという事実から、神経線維の数が増えている可能性もあるが、それより、一本一本の神経線維の太さが増している可能性が高いと考えられている。神経軸索そのもののサイズが太くなるとは考えにくいため、神経軸索を包む髄鞘の巻数が増えたと考えられた。巻数が増えて、絶縁の程度が高くなると、伝導速度が増す可能性は高い。実際に最近ではMRIで水分子の[[wj:拡散|拡散]]運動を画像化し、その拡散の方向依存性が解析されている。ミエリン化が進むと神経線維に沿った水の拡散の方向性(部分異方性:fractional anisotropy:FA)が高まることが明らかにされ、これを指標として、髄鞘形成のダイナミズムが詳しく調べられている。その結果、[[wj:ジャグリング|ジャグリング]]の練習、試験勉強、楽器の訓練などによってその能力が高められと、脳梁ばかりではなく[[大脳皮質]]や[[海馬]]の白質の拡大が促進されていることが明らかにされた<ref><pubmed>19820707</pubmed></ref>。これは可塑性が決してシナプスだけの現象ではないことを意味し、これまでに積み上げられてきた可塑性のメカニズムに関する理解を根本から変える必要を迫る事実である。


 オリゴデンドロサイトが神経の活動に応じて積極的にそのミエリン髄鞘を発達させるメカニズムが末梢有髄神経で示されている。末梢神経軸索に発生する活動電位が髄鞘を作るシュワン細胞の増殖や分化に影響を及ぼす。すなわち、神経軸索の活動がATPを介してシュワン細胞のP2受容体を活性化して細胞内カルシウム濃度を上昇させ、その結果、シュワン細胞のCa<sup>2+</sup>レベルが上昇する。細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>が軸索における未熟なシュワン細胞を髄鞘形成に導く。この反応はさらに隣接するシュワン細胞に伝達されて、軸索全体にその効果が及ぶ<ref><pubmed>10731149</pubmed></ref>。
 ところが、その救助がすでに間に合わない状態である場合にミクログリアはアメーバ状に形を変えて、その場に移動する。そして、損傷を受けた細胞を貪食する。この時、貪食する必要のある死んだ細胞を見つけ出しているのだ。これが成り立つためには、死にかかった細胞から出される信号を認知する必要がある。実はミクログリアにはもう一つプリン受容体、P2Y6が存在している。この受容体は不思議なことに、ATPやADPには反応しないのだ。発見以後しばらくはその役目が不明であった。この受容体にこそ、特定死細胞貪食の鍵があったのだ。P2Y6を活性化するのはウリジン二リン酸(UDP)であることが明らかにされた。UDPはやたらに細胞外に遊離される分子ではない。死にかかった細胞からごく少量遊離されるだけである。P2Y6受容体がUDPで刺激されると、ミクログリアのアメーバ運動が活性化される。活性化されたミクログリアが周辺に分布する細胞のすべてを貪食するのはなく、[[細胞膜]]が壊れた時に、提示される膜成分のリン脂質の成分であるホスファチジルセリン(phosphatidylserine)に反応し、その細胞のみを貪食するのだ。このホスファチジルセリンは「私を食べて信号、Eat me signal」なのである。


 さらに、神経軸索がグルタミン酸を遊離し、それが髄鞘に分布するグルタミン酸受容体([[NMDA型グルタミン酸受容体]]や[[Gタンパク質共役型受容体]])の活性を介して、髄鞘内Ca<sup>2+</sup>濃度の上昇を引き起こすことが明らかにされている。このCa<sup>2+</sup>上昇は髄鞘と神経軸索の結合部に発現する[[Fyn]]キナーゼを活性化し、[[ミエリン塩基性タンパク質]]の産生を高める<ref><pubmed>21817014</pubmed></ref>。これは髄鞘の強化が活動依存性に促進されることを強く支持する。同時に、オリゴデンドロサイトが発現している[[ATP受容体]]や[[アデノシン受容体]]を介した細胞内Ca<sup>2+</sup>の上昇も同じ機構で髄鞘の強化に寄与している可能性を支持する。
 ミクログリアは単なる破壊者でも、無差別な掃除係でもない。非常に高度な認識機能を備えた、環境整備係として機能していることがわかる。


 このような神経活動依存性のミエリン髄鞘形成は脳内の神経回路の成熟過程においても活発に引き起こされている可能性が高い。
===シナプスの保守点検に関わるミクログリア===


====神経活動の同期に関わる可能性====
 ミクログリアが高度な仕組みを持つ環境整備係であることはそれだけでもこの細胞が脳内で重要な要素であることを物語っている。しかし、最近は神経回路の保守点検にも関わっている可能性が示唆されている。これも蛍光タンパク質発現させたミクログリアの形態の二光子励起顕微鏡を用いた長時間ライブイメージングによって明らかにされている。
[[ファイル:Kudo Fig12.png|thumb|right|350px|'''図12.髄鞘間の情報伝達による伝導速度と同期性の促進'''<br>軸索に発生する活動電位により活性化されたオリゴデンドロサイトから遊離されたグリオトランスミッター(ATP、アデノシンなど)により隣接の髄鞘が刺激され、伝導速度が促進される。その結果、信号の同期性が高まる。]]
先に述べたように静止状態のミクログリア(ラミファイド型)は静止状態とはいいながら、沢山の突起をゆらゆらと動かせている(文献)。この突起の動きには生理学的目的があるようで、正常なシナプスには1時間に1回、一回あたり5分間ほど接触することが観察されている。一方、使われないシナプスにはこのような繊細な管理を行われていないのだ(文献)。接触時にミクログリアとシナプスの間でどのような情報子交換が行われているかは不明だが、ミクログリアの神経回路形成への重要性を示唆する重要な事実である。


 ATPやその代謝産物であるアデノシンは髄鞘を興奮させ、さらに軸索における伝導速度を上昇させる<ref><pubmed>18634564</pubmed></ref>。オリゴデンドロサイトは、多い場合は30本ほどの突起を繰り出して、神経軸索に髄鞘を作るため、1つのオリゴデンドロサイトの興奮により、その細胞が関わる30本の軸索の伝導速度は一気に高まる(図12)。また、上述のように一つのオリゴデンドロサイトの興奮が隣接するオリゴデンドロサイトに伝搬すれば、ある集団の神経軸索の伝導速度は高められ、それらが送られるシナプス側において、非常に高い同期性を持つことになる。これは特定の情報の伝達効率を集団的に高めるのに有効な方法であり、これまでに考えられてきたシナプスにおける伝達効率促進とはまったく質の異なったメカニズムである。
 ミクログリアがシナプス回路の維持再編に積極的に働いていることの証拠はまだある。視覚回路の中継核である外側膝状体で活発に行われている左右の視覚路の選択の過程である。未熟な視覚回路では左右両側の[[視神経]]節細胞からの入力を受けているが、それが発達に応じて主に同側からの入力が除去されて行く。この過程でミクログリアの得意技とも言うべき、不要物処理機能が発揮されるのだ(文献)。


==ミクログリア==
 ではこのような選択的な除去はどのように行われるのだろうか。最終的にはミクログリアの貪食機能が発揮されるものと考えられるが、どのようにして不要シナプスを認識しているのだろうか。これには前述の脳内免疫細胞としての性質が使われているらしい。例えば、ミクログリアに発現している補体分子、C3の合成が、その合成の活性化因子Clqの存在により高まり、C3受容体を多く発現しているシナプス部位を認識して除去するという仕組みである(文献)。また、MHCのClass1が神経傷害時のシナプス除去に関与している可能性を示唆する証拠もある(文献)。ミクログリアが脳内の免疫細胞だと考えられているもののまだその実体は十分に解明されていない。その能力がシナプスの消長に積極的に関わるとすれば、神経回路の構築や維持における最重要因子としてその機能を再認識する必要がある。 
[[ファイル:Kudo Fig13.png|thumb|right|350px|'''図13.脳内のミクログリアの静止時と活動時形態'''<br>Iba1 promoterによってEGFPを 発現させたマウス(Iba1-EGFPマウス)ミクログリアの静止時と活動時の形態(二光子レーザー顕微鏡によるライブイメージングより)。鍋倉淳一先生、宮本愛子先生提供。]]
 
 
===神経因性疼痛におけるミクログリア===
===名称と形態の特徴===
 ミクログリア(microglia)の名称は、この細胞より先に同定されたアストロサイトや、ほぼ同時に発見されたオリゴデンドロサイトに類似の細胞でありながらサイズが小さいことから単純に命名されたものと思われる。見かけの形態の特徴は小さいことと、突起が少ないことであるが、リオ-オルテガは発見の早い段階にこの細胞にはさらに重要な形態変化があることを発見している。正常な脳の中でのミクログリアは突起を伸ばした形だが、周辺に何らかの障害が生ずると、突起を縮め、細胞体部分が大きくなる「活性化型」にかわり、やがて、アメーバ状に形を変えて、障害部周辺を活発に動き回るようになる(図13)。
 
====同種の細胞====
 発生の項目でも述べたように、ミクログリアの起源は胎児期に[[wj:卵黄嚢|卵黄嚢]]で[[wj:造血細胞|造血細胞]]から分化して、[[神経管]]に浸入してくる[[wj:中胚葉|中胚葉]]起源の細胞であることを示す証拠が報告されている。実際に、中枢の損傷部位の周辺をアメーバ運動しているミクログリアの姿は末梢の免疫細胞マクロファージと区別がつかない。形態のみではない、この細胞の細胞表面に発現する分子もマーカーの項で述べるように非常に似通っている。さらに、障害部に到着すると、死んだ細胞をどんどんと食べ始めるの様子も[[wj:マクロファージ|マクロファージ]]と同じである。この両者は同じ起源であると考えてもよいだろう。
 
====マーカー分子====
 ミクログリアはいろいろなマーカーによって検出できる。例えば、[[チアミン・ピロフォスファターゼ]]([[Thiamine pyrophosphatase]]: [[TPPase]])や[[非特異的エステラーゼ]]([[nonspecific esterase]]: [[NSE]])など中枢神経系の細胞の中ではミクログリアに比較的特異的に発現する酵素類を検出する方法である。また、マクロファージの特異的抗体や、免疫関連の[[wj:補体受容体|補体受容体]]に対する抗体を用いても脳内のミクログリアを[[免疫染色]]できる。一方、ミクログリアの細胞表面には[[wj:主要組織適合遺伝子複合体|主要組織適合遺伝子複合体]]([[wikipedia:Major histocompatibility complex|Major histocompatibility complex]]: [[w:MHC|MHC]])分子が存在し、その抗体はミクログリアのよいマーカーとなる。現在、ミクログリアの最も有効なマーカーとして利用されるのが[[Iba1]]と呼ばれるタンパク質である。Iba1抗体もミクログリアばかりではなく、マクロファージにも反応する<ref><pubmed>14756805</pubmed></ref>。
 
====ヒト脳における分布量====
 ヒトの脳においてミクログリアは脳の灰白質にほぼ均一に分布し、全体のグリア細胞のほぼ10%程度と見積もられている。グリア細胞全体でニューロンのほぼ10倍と見積もれば、ミクログリアはニューロンとほぼ同数がニューロンと同じ場所に分布していることになる。
 
===機能===
[[ファイル:Kudo Fig14.png|thumb|right|350px|'''図14.オルテガが撮影したミクログリアの顕微鏡写真'''<br>1932年のデータ。損傷を生じた脳の部位の周辺に存在するミクログリアが変形していく様子を捉えている。]]
 
====損傷を受けた細胞の除去====
 ミクログリアがリオ・オルテガによって第三の脳細胞としてオリゴデンドロサイトと共に発見されたのは1932年であるが、その後その性質はごく最近になるまでほとんど解明されないままになっていた(図14)。実は、20世紀初頭、[[wj:アロイス・アルツハイマー|アルツハイマー]]や彼の同時代の病理学者達は神経変性が生じている部位に突起のないアメーバ状の細胞が多数浸潤していることに気づいていた。これらは顆粒細胞(granule cells)とか格子細胞(lattice cells)と呼ばれ、当時は認識されていたアストロサイトとは別ものであり、神経疾患部位に出現する細胞と認識されていた。この姿は損傷部位に浸潤していたため、障害の犯人と誤解されたことがあった。しかし、これはミクログリアが細胞死を起こした神経細胞などを除去している像であった。脳という閉鎖空間では死んだ細胞を素早く片付けることが必須であり、その意味で、極めて重要な機能である。
 
====ミクログリアの出動====
 [[二光子励起顕微鏡]]によって脳に傷つけることなく深部に存在する細胞の動きを捉えることができるようになり、固定された組織標本では認識できない、多くの新しい発見がなされている。その中でもミクログリアのダイナミックな活動の可視化はこの細胞の機能の解明に役立っている。特に興味深いのはミクログリアの突起の正常時の柔らかではあるがダイナミックな動き、そして、損傷部位に対するミクログリアの突起の早い反応とその後の損傷部位への移動の過程である<ref><pubmed>15831717</pubmed></ref>。
 
 先にも述べたようにミクログリアの細胞表面にはMHC分子が発現しており、その姿は末梢におけるマクロファージのそれと一致する。静止状態のミクログリアからは想像もできないが、損傷部位に浸潤した活動期のミクログリアの形態はアメーバ状になり、活発に細胞貪食活動を示す(図14)。その姿はマクロファージと区別がつかない。しかし、損傷部位の血管は透過性が高まり、末梢のマクロファージの浸潤を許している可能性が高いので、損傷部位に集まっているアメーバ状の細胞がすべて活性型のミクログリアとは言い切れない。とはいえ、静止型のミクログリアが活性化状態になり細胞貪食性を持つアメーバ状に変化する様は組織学的に正確に捉えられている<ref><pubmed>15895084</pubmed></ref>。
 
[[ファイル:Kudo Fig15.png|thumb|right|350px|'''図15.ミクログリアのダイナミックな活動'''<br>損傷を受けたニューロンから放出された大量のATPがFind me signal、その細胞からごくわずかに遊離されるUDPがミクログリアの食作用を促進する。細胞膜の断片として遊離されるホスファチジルセリン(PS)がEat me signalとなる(文献<ref name=ref2 />の図を改変)。]]
 
====脳内清掃システム====
 脳に整然と配置されているミクログリアが脳細胞を無差別に攻撃するなどありえない。では、どのような条件でミクログリアの活性が高まり、そのようにして特定の損傷を受けた細胞のみを貪食するのか。
 
 損傷を受けた脳細胞からはATPが放出される。細胞外液のATP濃度は正常状態では低く保たれているので、ATP濃度の高い部位はそこに損傷細胞が存在することを示す信号になる。ミクログリアは多様な[[プリン受容体]]を発現しているが、そのうち、P2X<sub>4</sub>受容体が刺激されると、ミクログリアの突起はATP濃度の高い方向に向かって伸びて行く<ref><pubmed>17299767</pubmed></ref>。さらに、その部位に近づくと、[[P2Y12受容体|P2Y<sub>12</sub>受容体]]が刺激され、[[BDNF]]などの[[ニューロトロフィン]]を遊離する<ref><pubmed>20653959</pubmed></ref>。この段階では損傷部位の修復のために機能しているようである。ここまでの過程を見ると、損傷を受けた脳細胞はATPを救助信号として、「私を見つけて、助けて、Find me and help me」と叫んでいるようである。
 
 ところが、その救助がすでに間に合わない状態である場合にミクログリアはアメーバ状に形を変えて、その場に移動する。そして、損傷を受けた細胞を貪食する。この時、貪食する必要のある死んだ細胞を見つけ出している。これが成り立つためには、死にかかった細胞から出される信号を認知する必要がある。実はミクログリアにはもう一つプリン受容体、[[P2Y6受容体|P2Y<sub>6</sub>受容体]]が存在している。この受容体は不思議なことに、ATPやADPには反応しない。発見以後しばらくはその役目が不明であったが、やがて、P2Y<sub>6</sub>受容体を活性化するのは[[ウリジン二リン酸]]([[UDP]])であることが明らかにされた<ref><pubmed>19262132</pubmed></ref>。


 UDPは通常細胞外に遊離される分子ではない。死にかかった細胞からごく少量遊離されるだけである。P2Y<sub>6</sub>受容体がUDPで刺激されると、ミクログリアのアメーバ運動が活性化され貪食機能が活性化される。こうして、貪食能が高まったミクログリアが周辺に分布する細胞のすべてを貪食するのはない。もう一つ条件がある。死んで[[細胞膜]]が壊れた時に、提示される膜成分のリン脂質の成分である[[ホスファチジルセリン]]である。これを提示していることを認識して、その細胞のみを貪食する。このホスファチジルセリンは「私を食べて信号、Eat me signal」なのである<ref><pubmed>3464483</pubmed></ref>(図15)。ミクログリアは単なる破壊者でも、無差別な掃除係でもない。非常に高度な認識機能を備えた、環境整備係として機能していることがわかる。
 ミクログリアが悪玉ではないことは十分に理解できたが、最後に、ミクログリアの関与するやっかいな疾患について述べなければならない。「神経因性疼痛」(neuropathic pain)である。帯状疱疹の後遺症や手術や怪我の後遺症として、損傷部周辺の[[触覚]]が激しい疼痛として感じられる疾患である。その成立メカニズムについては長い間、謎となっていた。しかし、この疼痛のメカニズムにミクログリアが関与していることが明らかになったのだ。


====シナプスの保守点検====
 図に示すように、[[痛覚]]や触覚に関わる[[知覚]]神経信号は脊髄後根から脊髄に入力し、そこで、二次知覚ニューロンに乗り換える。このシナプス部位には知覚神経からの側抑制(lateral inhibition)回路が組み込まれており、過剰な入力を和らげている。皮膚に障害が受けた時に痛みは比較的短い時間で和らぐのはこの仕組みによる。この回路には[[GABA]]を伝達物質とする[[抑制性]]介在ニューロンが関与している。
 ミクログリアが神経回路の保守点検にも関わっている。これも蛍光タンパク質発現させたミクログリアの形態の二光子励起顕微鏡を用いた長時間ライブイメージングによって明らかにされている。先に述べたように静止状態のミクログリア(ラミファイド型)は静止状態とはいいながら、沢山の突起をゆらゆらと動かせている。この突起の動きには生理学的目的があるようで、正常なシナプスには1時間に1回、一回あたり5分間ほど接触することが観察されている。一方、使われないシナプスにはこのような繊細な管理を行われていない<ref><pubmed>19339593</pubmed></ref>。接触時にミクログリアとシナプスの間でどのような情報交換が行われているかは不明だが、ミクログリアの神経回路形成への重要性を示唆する重要な事実である。


 ミクログリアがシナプス回路の維持再編に積極的に働いていることの証拠はまだある。視覚回路の中継核である[[外側膝状体]]で活発に行われている左右の視覚路の選択の過程である。未熟な視覚回路では左右両側の[[視神経節細胞]]からの入力を受けているが、それが発達に応じて主に同側からの入力が除去されて行く。この過程でミクログリアによる不要物処理機能が発揮される<ref><pubmed>22632727</pubmed></ref>。
 この部位で生ずる神経因性疼痛の発症メカニズムは次のような仕組みによることが明らかにされている。知覚神経の末梢部に激しい損傷があると、それによって知覚ニューロンの入力部位のミクログリアが活性化され、多数のミクログリアが集まる。このミクログリアはBDNF(brain derived neurotrophic factor)を遊離する。おそらく、損傷を受けた知覚回路の修復のためと考えられる。しかし、このBDNFが二次知覚神経で細胞内のClイオンとKイオンの量をコントロールするClイオン/Kイオン交換ポンプを止めてしまうのだ。結果として、二次知覚ニューロン内のClイオン量が異常に増え、Kイオンが減少した状態が作られる。この状態では痛覚や触覚など入力を側抑制するために遊離されたGABAによって、Clイオンチャンネルが開口すると、細胞外へのClイオンの流出、すなわち脱分極を生じさせることになる。痛みや高まった触感覚を和らげる仕組みが逆に促進してしまうことになるのだ。この状態はミクログリアの活動が続く間は回復することはない.従って、ちょっとした痛みや触覚が異常に強く入力されてしまうのである。触覚も過剰になると痛みと感ずるというやっかいな疾患である。原因が解明されたことによって神経因性疼痛の有効な治療法も開発されてきている。


 ではこのような選択的な除去はどのように行われるのだろうか。最終的にはミクログリアの貪食機能が発揮されるものと考えられるが、どのようにして不要シナプスを認識しているのだろうか。これには前述の脳内免疫細胞としての性質が使われているらしい。例えば、ミクログリアに発現している[[wj:補体|補体]]分子、[[C3]]の合成が、その合成の活性化因子[[Clq]]の存在により高まり、[[C3受容体]]を多く発現しているシナプス部位を認識して除去するという仕組みである<ref><pubmed>18083105</pubmed></ref>。また、MHCのClass1が神経傷害時のシナプス除去に関与している可能性を示唆する証拠もある<ref><pubmed>15591351</pubmed></ref>。ミクログリアが脳内の免疫細胞だと考えられているもののまだその実体は十分に解明されていない。その能力がシナプスの消長に積極的に関わるとすれば、神経回路の構築や維持における最重要因子としてその機能を再認識する必要がある。
==グリア研究と脳科学の将来==
 以上に述べてきたように、グリア細胞は形態も機能も極めて多様である。ヒトの脳におけるグリア細胞全体の数はニューロンの10倍近くある。しかも、これらがシナプスの維持や管理のみならず、ニューロンとのダイナミックな情報交換によってニューロン活動やシナプス構築に直接関わっていることが明らかになってきた。この事実はこれまでのニューロンのみを中心とした脳研究では脳機能の全貌を解き明かすことは困難であることを意味している。もちろんニューロンとそれが織りなす神経回路は脳機能の基盤であることには異論はないし、これまでのニューロン回路研究が十分なレベルまで発展してきたからこそ、グリア細胞の姿が浮き彫りにされてきたことも確かである。とはいえ、現在、脳科学研究に従事する研究者のどれだけが、アストロサイト、オリゴデンドロサイトおよびミクログリアの機能に関心をもっているのだろう。これらの細胞群が、いずれもシナプス伝達効率や情報伝達効率の向上に広範囲にしかも活動依存的に関与することを考えれば、脳科学者は相当な覚悟でこれらの細胞群に対処すべき時期にきているとの認識が必要である。


==関連項目==
==関連項目==
*[[星状膠細胞]]
*[[星状膠細胞]]
*[[稀突起膠細胞]]
*[[稀突起膠細胞]]
*[[オリゴデンドロサイト前駆細胞]]
*[[ミクログリア]]
*[[ミクログリア]]
*[[髄鞘]]
*[[有髄神経]]
*[[ランヴィエ絞輪]]
*[[跳躍伝導]]
*[[神経因性疼痛]]


==参考文献==
==参考文献==
<references/>
<references/>

2013年11月10日 (日) 22:58時点における版

工藤佳久
東京薬科大学 生命科学部 名誉教授
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日:2013年11月2日 原稿完成日:2013年XX月XX日

担当編集委員:林 康紀(独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター)

英語名:glial cell 独:Gliazelle 仏:cellule gliale

同義語:膠細胞、神経膠細胞

1段落程度の要約を御願いします

発見

 グリア細胞のgliaはニューロンとニューロンの間の空間を埋める糊やセメントのような物質という意味のNerven Kitteが語源となっている。病理学者のルドルフ・ウイルヒョー(Rudolph Virchow)が1846年に発表した論文に記載されている当時の組織染色技術では細胞の形を捉えることができなかったので、とりあえず、「神経の間を埋める何らかの物質」というような意味としての定義したのだろう。ウイルヒョーはやがてこれが細胞であることをつきとめて、細胞病理学の教科書には結合組織細胞と記載している(1858年)。その後、オットー・ダイテルス(Otto Deiters) 、ミカエル・レンホサック(Michael von Lenhossek)、ウイルヘルム・ヒス(Wilhelm His)など19世紀末に活躍した多くの著名な神経組織学者がこの細胞の存在に興味を持ち、多様な形態や脳内分布の特徴を報告している。英語ではNeuroglia訳され、日本語では「膠(こう)細胞」(膠はにかわと呼ばれるコラーゲンを原料とする古い接着剤)と訳される。やがて、細胞染色法の発達によって、その実体が少しずつ明らかにされてきたが、カミロ・ゴルジ(Camillo Golgi)が確立したゴルジ染色法により、ニューロンと共にこの細胞の形態も浮き彫りになってきた。現在、グリア細胞の一つとして、よく知られているアストロサイト(astrocyte:アストログリア,astroglia)という名称を与えたのはレンホサックであるが、その実体を最も正確に記載したのがラモン・イ・カハール(Santiago Ramon y Cajal)である。ゴルジ染色を改良した染色法によって様々な形態のアストロサイトを観察している(1)。その後、ピオ・デル・リオ-オルテガ(Pio del Rio-Hortega)がニューロン、アストロサイトに次ぐ第三の細胞群として、オリゴデンドロサイト(oligodendrocyte:オリゴデンドログリア:oligodendroglia)とミクログリア(microglia)の存在を報告している(1921)(グリア細胞発見の歴史については文献[1]および[2]を参照)。すなわち、これらの脳を構成する主要な細胞としてのグリア細胞群の存在は、ニューロンとほぼ同時代に発見されていたのである。現在、グリア細胞は、大グリア細胞(macroglia:アストロサイトとオリゴデンドロサイト)と、小グリア細胞(microglia:ミクログリア)に分類されている。

 存在部位や機能によってその形態には多様性があり、それぞれが持つ特異的抗原分子によって分類される。現在は脳の第二の主役と呼ばれるほどに機能の重要さが注目されるようになってきている。多くのグリア細胞に関する叢書の序論にはヒトの脳におけるグリア細胞脳存在量はニューロンの10倍近くと述べられているが、その根拠は曖昧である。しかし、哺乳動物の脳におけるグリア細胞の分布比は脳が発達に伴って高くなっており[3]、また、他の霊長類(チンパンジーやゴリラなど)と比較しても高いことが明らかにされている[4]


発生

 20世紀の半ばまで、グリア細胞の発生については1889年にウイルヘルム・ヒス(Wilhenlm His)が提唱した二元説を基にして構築されていた。すなわち、神経細胞は胚芽細胞(germinal cell)を起源とする神経幹細胞(neuroblast)から発生し、グリア細胞は海綿芽細胞(sponginoblast)を起源とするグリア幹細胞(glioblast)から発生する。これらの幹細胞はほぼ同時期に作られ、それらがニューロンとグリア細胞を同時並行的に作り出すという学説が確立されてきた。しかし、それに対して、日本の解剖学者、藤田晢也(Setsuya Fujita)がトリチウム・チミジン・オートラジオグラフィー法を用いて、初期神経管における分裂細胞の動態を解析することによって、それまで海綿細胞(sponginoblast)または放射状グリア(radial glia)と呼ばれていた細胞が、すべて胚芽細胞であり、その核の周囲部が分裂サイクルに同期してエレベータ運動を生ずることを発見した[5]。すなわち、この時期の神経管には均質な細胞しか存在せず、この細胞は神経およびグリア細胞の発生の基盤になるものであり、マトリックス細胞(matrix cell)と呼ばれるべきものである。藤田はこのマトリックス細胞が不均一分裂し、マトリックスス細胞と神経幹細胞(neuroblast)が生ずることを明らかにしたのだ[6]。発生の初期の段階で、マトリックス細胞はこの分裂周期を繰り返すことによって、次々に神経幹細胞を造り出し、それらがニューロンに分化する。十分な量のニューロンができると、やがて、マトリクス細胞は脳室上衣グリア幹細胞(ependymoglioblast)にスイッチし、そこからグリア幹細胞が造られるようになることを証明したのだ[7](図1)。アストロサイトもオリゴデンドロサイトもこのようにして造り出されることが明らかにされている。当然のことながら、藤田学説は猛烈な反対を受ける。そして、1970年のアメリカの神経発生学者達によって「神経系の細胞発生における命名法の改変に関する委員会」(ボールダー委員会)によって、藤田説は否定された。しかし、現在は遺伝子発現の解析などで藤田説が正しいことが認められている。それにもかかわらず、ボールダー委員会の決議が撤回されたとは聞いていない。

 ミクログリアの発生についてはまだ議論が定着したとはいいきれない。アストロサイトやオリゴデンドロサイトと同様にグリア幹細胞から分化してくる細胞と考えるグループもある。しかし、最近になって、ミクログリアの起源は胎児期に卵黄嚢で造血細胞から分化して、神経管に浸入してくる中胚葉起源の細胞であることを示す証拠が報告されている[8]。しかし、ここでは最終的結論には至っていないとしておこう。

アストロサイトの形態

 =名称と形態の特徴= 日本語では星状膠細胞と訳されている。その名はミカエル・レンホサックにより「星のような」細胞という意味で命名されて、現在に至っている。発見当初の細胞染色法ではこの細胞の骨格部分のみを染色していたために星のように見えたのだ。前述のようにアストロサイトが組織学的にニューロンとは異なった第二の脳細胞であることを正確に記載したのはカハール(1913)である。

 超高圧電子顕微鏡による三次元形態解析によりアストロサイトは多数の突起がさらに細かく分岐し、その先端をシート状に広げていることが明らかにされている[9]。したがって、全体としては星状というよりスポンジ状であり、大きな表面積を持つ細胞である(図2)。

 =同種の細胞= アストロサイトの同種と考えられる細胞は脳室上衣細胞(ependemoglia)、小脳のバーグマン細胞(Bergmann glia)、網膜に分布するミューラー細胞(Muller cell)など多様である。しかし、これらの形は決して星の様な形はとっていない。

 =アストロサイトのマーカー分子= アストロサイトまたはその同類の細胞を同定するためのマーカータンパク質として、glial fibrillary acidic protein(GFAP)、vimentin、S-100βなど多様な分子が確認されている。これらは多くの同種細胞に発現する。しかし、どの分子もすべての種類のアストロサイトに対応するものではない。また、分布する部位や、発達時期、障害の有無によって発現の程度が異なり、まったく発現しない場合もあるので、同定には注意を要する。

 =ヒト脳における分布量= ヒトの大脳皮質における分布量はニューロンの1.4倍と推定されている。この値も決して正確なものではないが、ラットやマウスと比較すると約5倍の量であるとされており[10]、その量と高次機能の関係が考えられるようになっている。天才科学者、アルバート・アインシュタインの脳ではニューロンに対するアストロサイトの比が有意に高かったという報告もあり、アストロサイトの脳の高次機能への関与が注目されるようになっている[11]

アストロサイトの機能

 アストロサイトは脳機能の維持や保全のために多様な機能を発揮しており、脳機能を支える細胞群としてその存在意義は古くから認められている。

 =脳の機能的構造維持=  上述のようにアストロサイトはたくさんの突起がそれぞれ細かく分岐してその先端をシート状に伸ばしている。そのシート状の突起はシナプスの周囲を覆っている。計算によれば、一個のアストログリアは10万個以上のシナプスを覆っているという(文献)。この構造は神経回路の物理的支持のために重要であるが、ニューロンが放出した神経伝達物質の除去という主要な機能にも必須である。脳血管からニューロンへの栄養分の受け渡し、損傷部位の修復のためのサイトカインの遊離など多様な機能に関わっていることが知られている(図)(文献)。

 そればかりではない。後述のように、アストログリアはニューロンが遊離する神経伝達物質に対する受容体を発現しており、ニューロンの活動に反応して、自らが伝達物質を遊離することでニューロ活動を調節していることが明らかにされてきた(文献)。これは脳科学研究上極めて重要な発見である。

 ヒトの脳においてはニューロンの2倍ほど分布していると推定されている。これはラットやマウスの5倍、ウマの2倍くらいである(文献)。アインシュタイン(Albert Einstein)の脳ではニューロンに対するアストロサイトの量が多かったという報告もあり(文献)、アストロサイトが単なる支持細胞としてだけではなく、脳の機能の高度化にも関わっている可能性も考えられるようになっている。

オリゴデンドロサイト

(oligodendrocyte; oligodendroglia):この名前はアストログリアに比べて突起が少ないことに基づいている(図)。日本語では「希突起神経膠細胞」と訳されている。この細胞は前述のようにカハールの弟子である、リオ・オルテガによって発見された(1928)、オルテガはこれらの細胞を第三の脳細胞として発表する。実は彼が第三の脳細胞と分類した中には後述のミクログリア(microglia)も含まれていたのだ。この発表は師であるカハールには受け入れられず、リオ・オルテガは破門の憂き目にあう。しかし、この細胞もアストロサイトとは異なった脳細胞である。ヒトの脳内にはアストロサイトの2倍以上の量が存在し、伝導速度の高速化に寄与し、脳神経回路における高速情報処理を可能にする重要な細胞である。

 リオ・オルテガはオリゴデントロサイトの突起の数や、細胞体の形態、分布する部位などからI型からⅣ型の四種に分類している。しかし、四種に分類されたオリゴデンドロサイトの基本的な機能には大きな差はないようである。オリゴデンドロサイトのマーカーとしてT4-O抗体やモノクローナル抗体、Ripなど多様な抗体が用いられている。これらのマーカーも発生の段階や存在部位によって発現の程度が異なる。 オリゴデンドロサイトの重要な役割は神経軸索に絶縁テープのように巻き付き、神経信号の伝導効率を上げることである。この巻き付いた部分は髄鞘(myelin sheath)とよばれ、250~1000ミクロンほどの幅を持っている。髄鞘を持つ神経線維は有髄神経線維(myelinated nerve fiber)と呼ばれる。末梢の有髄神経の形成にはシュワン細胞(Schwann cell)が関与する。シュワン細胞はまったく突起を持たない細胞であるが、オリゴデンドロサイトと同種のグリア細胞の一種である。

 中枢神経系では一つのオリゴデンドログリアが、少ない場合は1から2本、多い場合は30本ほどの神経軸索に突起を伸ばして髄鞘を作っている。神経信号は髄鞘と髄鞘の間、ランビエー絞輪( node of Ranvier)と呼ばれる部分を跳躍するように伝わっていく(跳躍伝導:saltatory conduction)。中枢神経系の神経線維はほとんど有髄神経である。一方、末梢神経軸索にも同様な髄鞘があるが、この細胞はシュワン細胞と呼ばれ、その突起は巻き付いているシート状の部分だけであり、一つのシュワン細胞が一つの髄鞘を作っているのだ。この種の髄鞘のおかげで、神経軸索上を伝導する信号の速度は新幹線に優るとも劣らないものになる(秒速100メーター、時速360キロ)。因みにこの髄鞘を持たない神経軸索(自律神経の節後線維)での伝導速度は秒速1メーター程度、時速3.6キロだから、ゆっくりと歩く程度である(図)。無髄神経で速度を高めるには神経線維の直径を大きくして、局所電位の大きさを高める必要がある。軟体動物のヤリイカでは速やかに動かす必要のある筋肉への神経線維は無髄であるので、その直径は1mmほどもある。我々の脳内の配線はこのように太い神経線維では不可能である。

 図は有髄神経線維をランビエー絞輪の位置で縦方向に切ったものである。幾重にも巻いたオリゴデンドロサイトの突起が、ランビエー絞輪を挟んで、存在している(パラノード:paranode)。実際に、免疫組織化学的に、活動電位の発現に必要な、電位依存性Na+チャンネルはランビエー絞輪に局在しており、いっぽう。電位依存性K+チャンネル(Kv1.1Kv1.2)はパラノードの先、ジャクスタパラノード(Juxta paranode)に局在していることが示されている。

 後述のように神経髄鞘の形成は非常にダイナミックに営まれているらしく、これまで考えられてきた以上に脳機能に関与しているらしい。  

ミクログリア

 (microglia):この細胞はヒトの脳内にニューロンとほぼ同数が脳全体にほぼ均一に分布している。正常な脳の中では突起を伸ばし、それをゆらゆらと動かしている。しかし、周辺に何らかの障害が生ずると、まず、突起をその障害に向けて伸ばす。この状態はあたかも障害部分を偵察しているようだ。やがて、大きく形を変えて、障害部に向けて動き始める。その形は先にも述べたようにマクロファージと区別がつかない(文献)(図)。障害部に到着すると、死んだ細胞をどんどんと食べ始めるのだ。この姿が時々、誤解されて、障害の犯人扱いされることがあるが、脳という閉鎖空間では死んだ細胞を素早く片付けることが必須であり、その意味で、極めて重要な役割な機能である。そればかりではない、後述のようにさらに神経回路の構築に積極的に関わっている可能性が示唆されており、これまで考えられてきた以上に重要な存在であることが明らかにされつつある。 ミクログリアはいろいろなマーカーによって検出できる。例えば、チアミン・ピロフォスファターゼ(Thiamine pyrophosphatase: TPPase)や非特異的エステラーゼ(nonspecific esterase NSE)など中枢神経系の細胞の中ではミクログリアに比較的特異的に発現する酵素類を検出する方法である。また、マクロファージの特異的抗体や、免疫関連の補体受容体に対する抗体を用いても脳内のミクログリアを免疫染色できる。一方、ミクログリアの細胞表面には主要組織適合遺伝子複合体(Major histocompatibility complex:MHC)分子が存在し、その抗体はミクログリアのよいマーカーとなる。 現在、ミクログリアの最も有効なマーカーとして利用されるのがIba1と呼ばれるタンパク質である(文献)。しかし、Iba1抗体もミクログリアばかりではなく、マクロファージにも反応する.この事実は両者の系譜が同じであろうとする考えの根拠の一つになっている。

グリア細胞機能の新しい側面

アストロサイトが関与するエネルギー供給機構

 ニューロンにとって唯一のエネルギー源はグルコース(glucose)である。しかし、図に示したように血管はニューロンには直接接触していない。アストロサイトがニューロンと血管の間に介在し、アストロサイトに発現するグルコーストランスポーター(glucose transporter )を使って、ニューロンにエネルギー源としてのグルコースを供給している。一部は、血管の外に流れ出したグルコースをニューロンが取り込む方式を使っているようだが、基本的にはアストロサイトを介した経路を主な補給路としている。実は、アストロサイトは取り込んだグルコースを乳酸(lactate)まで代謝してから、モノカルボン酸トランスポーターmono-carboxylic acid transporter (MCT) を介してニューロンへ供給されるのだ(文献)。アストロサイトが自らに必要なエネルギーを得るために必要な仕組みなのか、ニューロンが必要に応じてすぐにTCAサイクルでエネルギーを産生できるための仕組みなのかは不明であるが、両者が密接な関係を持っていることがわかる。しかし、これはアストロサイトの支持細胞としての役割の一つであり、脳機能を制御していると構えるほどの事実ではない。

 もっと重要なことは、細動脈周辺のアストロサイトの細胞内カルシウム濃度が高まると、細動脈の直径が広がり、血流量が高まるという事実である(文献)。これはニューロン活動により遊離されたグルタミン酸により周辺のアストロサイトが刺激されると、血液の供給量が高まることを意味する。より多くのエネルギーを要求すると、それに応じて、血流量を増やし、グルコースの供給量を増やすことができるという何とも見事なしくみである。この事実から考えると、現在、脳活動の画像化に利用されている機能性核磁気共鳴イメージング(functional magnetic resonance imaging: fMRI)の画像はアストロサイトの機能を見ているものではないかと思われる。

アストロサイトにおける神経伝達物質受容体の発現

 20世紀の後半からアストロサイトの新しい側面に注意が注がれるようになった。特に20世紀末から現在までにアストロサイトの研究は急速に進んできている。もっぱら、ニューロンが正常に活動するための補佐役としての機能のみが注目されていたアストロサイトであるが、1988年頃にはこの細胞にグルタミン酸受容体、GABA受容体セロトニン受容体ノルアドレナリン受容体など様々な神経伝達物質受容体が発現していることが報告されている(文献)。この頃から、分子生物学的に神経伝達物質受容体の存在を実証する方法が確立され、アストロサイトにはGタンパク質共役型受容体が分布していることが明らかにされた。現在ではアセチルコリン受容体、ヒスタミン受容体、ドーパミン受容体の発現も確認されている。もちろん、すべてのアストロサイトに発現しているのではない。しかし、主要な神経伝達物質のほとんどがアストロサイトに発現する可能性があるのだ。それでは何のためにそのような受容体が発現しているのだろうか。

アストロサイトにおける細胞内カルシウム濃度のダイナミックな変化

 受容体の発現があったとしても、それが機能的に意味を持っているかどうかはわからず、多くの神経研究者は注目することなく時が過ぎた。というのも、アストロサイトは電気的にはまったく不活性であると報告されており、確かに、深い静止膜電位は持つものの、通電してもまったく応答することはない(文献)。電気生理学が脳研究の中心的な解析手法であった当時、こんな不活性な細胞が伝達物質受容体を発現していたとしても意味がないと考えられたのも不思議はない。

 ところがアストロサイトの活動を検出できる研究手法が開発されたことで、事情は一変する。カルシウムイメージング(calcium imaging)法、すなわち、細胞内カルシウム濃度の画像による解析方法である。細胞内に容易に導入することができる蛍光カルシウム指示薬を用い、カルシウム濃度の変動の結果生ずる蛍光強度の変動をビデオ画像として捉えるものである(文献)。この方法を使って、アストログリアのクローン細胞にセロトニンに対するカルシウム応答反応がることが報告された(文献)。その後、中枢由来の培養細胞を用いて、グルタミン酸が細胞内カルシウム濃度上昇させることが報告された(文献)。ほぼ同それに前後して、アセチルコリン、ヒスタミン、ATPノルアドレナリンドーパミン、セロトニンに対してもアストロサイトが同様なカルシウム応答反応を生ずることが報告された(文献)。この反応は細胞の一点で見ると反復性律動的反応(カルシウムカルシウムオシレーション:calcium oscillation)として観察できる(図)。二次元的に観察すると、細胞内で反応が波状に広がるばかりか、周辺のアストロサイトにも波状に伝搬していることがわかる(カルシウムウエーブ: calcium wave)(文献)。その伝搬速度は神経活動に比べると数オーダー遅い。しかし、この発見はそれまで不活性であり、脳のダイナミックな機能には寄与しないだろうと考えられていたアストロサイトが脳機能発現に積極的関与する可能性を示唆するものであり、脳研究者の興味をかき立てることになった。

アストロサイトによるグリア伝達物質の遊離

 いかにカルシウムが上昇したとしても、それだけでは神経活動に影響できるという証拠にはならない。カルシウムの上昇をきっかけとして周辺のニューロンに影響を与えるという証拠が欲しい。アストロサイトは神経栄養因子などの多様なサイトカインを遊離することができるということは以前から認められており、ニューロン活動に即時的な影響を与える分子を遊離できないはずはないと多くの研究者は考えた。そして、この点も比較的簡単にクリアされたのだ。アストロサイトはグルタミン酸 、ATP、D-セリンなどの分子を遊離できること、これらの直接的にも間接的にもニューロンの活性に影響を与えることが証明されている(図)(文献)。

 グルタミン酸(glutamate)は脳内のシナプスの70%で興奮性伝達物質として使われている分子である。従って、これを遊離できることはアストロサイトから周辺のシナプスに情報を伝達できることを意味する。しかし、アストロサイトはグルタミン作動性ニューロンの終末から遊離されたグルタミン酸を取り込み、これをグルタミンに代謝してから、ニューロンに輸送することで、伝達物質のリサイクリングに寄与している。その機能から考えると、アストロサイトに取り込まれたグルタミン酸はグルタミンに代謝されてしまうので、伝達物質として遊離できるグルタミン酸を確保できているのかを疑問視する研究者も多かった。しかし、このアストロサイトがグルタミン酸をカルシウム依存性に遊離することもできることは証明されており、疑問の余地はない(文献)。

 もう一つ重要な分子がATP (adenosine triphosphate)である。アストロサイトがATPを遊離できることはアストロサイト特異的培養系で、ATP測定をすることによって容易に証明できる。ATPはそのものが神経伝達物質の一つして認められており、ニューロンには7種のイオンチャンネル型のP2X受容体と8種のG-タンパク質共役型のP2Y型が分布していることが認められている。一方、アストロサイトにはイオンチャンネル型P2X受容体とG-タンパク質共役型のP2Y1、P2Y2、P2Y4を発現しているので、ATPに対する感受性が高く、カルシウムイメージング法でその効果を容易に確かめることができる(文献)。グルタミン酸と同様ニューロンとアストロサイトの相互関係を維持する要素としての条件を満たしているのだ(文献)。

 さらに、D-セリン(D-serine)にも注目したい。D-セリンはL-セリンからセリン異性化酵素(serine racemase)によって合成される。このアミノ酸はグルタミン酸受容体のサブタイプの一つであるNMDA受容体(N-methyl-D-aspartic acid receptor)の活性化因子の一つである。このNMDA受容体はカルシウム流入を引き起こすことができるチャンネルに連動しており、シナプス可塑性過程での重要性が高い。アストロサイトはセリン異性化酵素をもっており、D-セリンを遊離することができる。最近はニューロンもD-セリンを産生することができると報告されており、この機能がアストロサイトの特異的機能であることには疑問があるが(文献)、グリア細胞から遊離されてニューロンのグルタミン酸受容体に促進的作用を受けもっていることは確からしい。このようにグリア細胞から遊離され、ニューロン活動に影響を及す分子はグリオトランスミッター(gliotransmitters)と呼ばれている(文献)(図)。

トライパータイトシナプス

 グリアとニューロンとがそれぞれ伝達物質受容体を発現し、ともに伝達物質を遊離できることから、脳機能が単にニューロンが作る回路のみではなく、グリア細胞とニューロンが作るもっと広範囲な回路の中から生み出されるのではないかという考え方が提唱されている。シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンとで作られるシナプスに、周辺のアストロサイトとの間でのシナプスの存在を加えたトライパータイトシナプス(tripartite synapse:三者間シナプス)という概念である(文献) 。これまでに述べたアストロサイトの性質を考えれば当然あって然るべき仕組みである。このようなシナプスの存在を考慮に入れて脳における情報処理を考えると、これまでにニューロンのみで作られる回路の上で考えていた脳機能はもっと複雑で奥深いものになる(図)。

シナプス可塑性に及ぼすアストロサイトの役割

 アストロサイトには細かく枝分かれし、シート状の突起(ラメラ:lamella)を持つ樹状突起と、血管に巻き付く突起がある。ラメラはニューロンの樹状突起上のシナプス構造を包み込んでいる(文献)。(一個のアストロサイトが10万個以上のシナプスを包み込んでいることが明らかにされている。この構造はアストロサイトがシナプスをサポートしていることを示唆している。 また、海馬スライス培養標本において、アストロサイトを緑色蛍光タンパク質(GFP)で、ニューロンをrhodamine-dextranで標識して、二光子顕微鏡でリアルタイム観察した結果、アストロサイトと接触したシナプスの寿命は接触しなかったシナプスに比較して優位に長く、成熟型のシナプスに移行していくことが証明されている(文献)。この事実はおそらくシナプス可塑性にはアストロサイトの存在が重要であることを示唆しており、ますますアストロサイトの重要性が高まっている。

オリゴデンドロサイトの機能、新しい発見

太くなる神経線維が脳の可塑性に関与する

 音楽家やスポーツ選手など通常の人より訓練を積んだヒトとの脳を核磁気共鳴画像で解析する試みが盛んに行われている。訓練や学習による脳の発達の手がかりを得ようとするものである(文献)。これらの研究対象は当初、神経細胞やそのシナプス層、すなわち灰白質に置かれていた。しかし、その途上で、驚くべきことに白質、すなわち神経線維の集まりの部分に明らかな、場合によっては灰白質よりも明瞭な差が発見されたのだ。最初の発見は音楽家の脳の脳梁の拡大であった。脳梁は有髄線維の束である学習や訓練がその厚みを増すとは何を意味しているのか。神経線維の数が増えている可能性もあるが、むしろ、一本一本の神経線維の太さが増しているのであろうと考えられている。とは言え、神経軸索そのもののサイズが太くなるとは考えられない。とすると、軸索を覆う髄鞘部分が増大する。すなわち、神経軸索を包む髄鞘の巻数が増えたと考えるのが妥当だ。おそらく、巻数が増えて、絶縁の程度が高くなると、伝導速度が増す可能性は高い。実際に最近ではMRIで水分子の拡散運動を画像化し、その拡散の方向依存性が解析されている。ミエリン化が進むと神経線維に沿った水の拡散の方向性(部分異方性:fractional anisotropy:FA)が高まることを指標とする方法で、詳しく調べらえている。その結果、ジャグリングの練習、試験勉強、楽器の訓練など可塑性を高める試みは脳梁ばかりではなく大脳皮質や海馬の白質のミエリン化が促進されていることが明らかになってきた(文献)。これは可塑性が決してシナプスだけの現象ではないことを意味し、これまでに積み上げられてきた可塑性のメカニズムに関する理解を根本から変える必要を迫る驚くべき事実として注目されている。

髄鞘は単に静かに巻いているだけではない

 前述のように中枢神経系の有髄神経で髄鞘を作るのがオリゴデンドロサイトであり、神経線維の伝導速度を決める重要な要素である。単に神経線維の上に巻き付いているだけと考えられていた髄鞘がもっと積極的に活動していることが示されている。神経活動やアストロサイトの活動の結果細胞外に遊離されるATPまたはその代謝物であるアデノシンに反応し、オリゴデンドロサイトのCa2+レベルを上昇させる。その反応がさらに髄鞘の上を伝導し、他の髄鞘に伝達されるとも報告されているのだ(文献)。このような活動はおそらく脳が活発に活動している時に引き起こされるだろう。しかし、この反応が生じた後どのような形で髄鞘の強化につながるかについては不明であった。

 最近になって、神経軸索がグルタミン酸を遊離し、それが髄鞘に分布するグルタミン酸受容体(NMDA受容体やG-タンパク質共役型受容体)の活性を介して、髄鞘内Ca2+濃度の上昇を引き起こすことが明らかにされている(文献)。このCa2+上昇は髄鞘と神経軸索の結合部に発現するFynキナーゼを活性化し、ミエリンベーシックプロテイン(MBP)の産生を高めるのだ。これは髄鞘の強化が活動依存性に促進されることを強く支持する発見である。同時に、オリゴデンドロサイトが発現しているATPやアデノシンに対する受容体を介した細胞内Ca2+の上昇も同じ機構で髄鞘の強化に寄与している可能性を支持する。

神経活動の同期に関わる可能性

 ATPやその代謝産物であるアデノシンによる髄鞘の興奮についてはさらに重要な発見がある。興奮した髄鞘で包まれている軸索における伝導速度を上昇させるのである(文献)。オリゴデンドロサイトはその名の通り、あまり沢山の突起は持たないが、それでも多い場合は30本ほどの突起を繰り出して、神経軸索に髄鞘を作る。もし、この細胞が興奮したら、その細胞が関わる30本の軸索の伝導速度は一気に高まることになる。また、上述のように一つのオリゴデンドロサイトの興奮が隣接するオリゴデンドロサイトに伝搬すれば、ある集団の神経軸索の伝導速度は高められ、それらが送られるシナプス側において、非常に高い同期性を持つことになる。これは特定の情報の伝達効率を集団的に高めるのに有効な方法であり、これまでに考えられてきた伝達効率促進メカニズムとは異なる機能である。

 髄鞘の厚みが増すことによる伝導速度促進および同じオリゴデンドロサイトに支配されている神経軸索間の同期は間違いなく脳機能の向上に関わるはずである。可塑性を支える要素の一つとして注目されるべき機能である。これらの事実はこれまでの脳研究では想像もできなかったさらに高度な可塑性機能であり、その広がりの大きさは計り知れない。今後の研究が楽しみな分野である。

 しかし、一つ、どうしても理解できない点がある。一個のオリゴデンドロサイトから繰り出された複数のシート状突起が、それぞれの軸索に接触した後に、バームクーヘンのような形に幾重にも巻き付くことができるのだろうか?軸索の表面がくるくると回って糸巻きのように巻き取っている仕組みがなければならないが、これはまだ証明されていない。

NG2と呼ばれる不思議な細胞

 成熟中枢神経系にはオリゴデンドロサイトの性質を備えながらミエリン髄鞘を作らない細胞も多く見出される。それらの中でオリゴデントロサイト前駆細胞olygodendrocyte progenitor cells (OPC)。この中にNG2コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(NG2 condroitin sulfate proteoglycan) を発現する細胞が見出される。さらにNG2を発現したオリゴデントロサイトと区別ができない成熟細胞も存在する。この細胞はNG2細胞と呼ばれている。NG2細胞もミエリン鞘形成に至るものとミエリン鞘を形成しない種類がある。この細胞は白質のも灰白質にも分布しており、時にはアストロサイトのような形態をとっていることもある。しかし、アストロサイトのマーカー蛋白であるGFAP(glial fibrillary acidic protein)は発現しない。

 さらに、重要な事実はこの細胞が中枢損傷部位に集まり、グリア瘢痕(glial sxcar)、グリオーシス(gliosis)を作ることである。このような性質からこの細胞はsynantocyte(synant :ギリシャ語で:接触することを意味する言葉)と命名されたこともあるが、その後、この名前はあまり流布していない(文献)。ニューロンにも似た性質を持っており、この細胞の存在は脳内に分布する多様な機能精細胞の系譜が同じであることを如実に語っている。

ミクログリアの機能、新しい発見

 ミクログリアがリオ・オルテガによって第三の脳細胞としてオリゴデンドロサイトと共に発見されたのは1932年であるが、その後その性質はごく最近になるまでほとんど解明されないままになっていた。実は、20世紀初頭、アルツハイマー(Alois Arzheimer)や彼の同時代の病理学者達は神経変性が生じている部位に突起のないアメーバ状の細胞が多数浸潤していることに気づいていた。これらは顆粒細胞(granule cells)とか格子細胞(lattice cells)と呼ばれ、当時は認識されていたアストロサイトとは別ものであり、神経疾患部位に出現する細胞と認識していた。この姿は損傷部位に浸潤している細胞であり、その神経損傷の原因の一つと見なされたようである。

ミクログリアは悪玉ではない

 先にも述べたようにミクログリアの細胞表面にはMHC分子が発現しており、その姿は末梢におけるミクログリアのそれと一致する。静止状態のミクログリアからは想像もできないが、損傷部位に浸潤した活動期のミクログリアの形態はアメーバ状になり、活発に細胞貪食活動を示す(図)。その姿はマクロファージと区別がつかない。しかし、損傷部位の血管は透過性が高まり、末梢のマクロファージの浸潤を許している可能性が高いので、損傷部位に集まっているアメーバ状の細胞がすべて活性型のミクログリアとは言い切れない。とはいえ、静止型のミクログリアが活性化状態になり細胞貪食性を持つアメーバ状に変化する様は組織学的に正確に捉えられている。損傷を受けた神経細胞を貪食する姿はまさに悪玉の姿である。

 しかし、これは大きな誤解である。脳内で神経細胞が損傷を受け死んでしまったとき、それを排除する方法は貪食しかないのだから、ミクログリアの貪食活動はまさに脳内のゴミ処理役として極めて重要な機能である。これまでも多くの病理学者がミクログリアの悪業を指摘してきたが、それは間違いである。ミクログリアの細胞表面にMHC分子が発現していることや、そのダイナミックな様相がマクロファージと酷似していることを考えれば脳内のミクログリアは脳内の免疫系として注目されるべき善玉そのものの細胞である。

 二光子レーザー顕微鏡によって脳に傷つけることなく深部に存在する細胞の動きを捉えることができるようになり、多くの新しい発見がなされている。その中でもミクログリアのダイナミックな活動の可視化はこの細胞の機能の解明に役立っている。特に興味深いのは損傷部位に対するミクログリアの突起の早い反応とその後の損傷部位への移動の過程である。固定された組織標本では認識できない。ダイナミックな活動が示されている(図)

整然とした脳内清掃システム

 Find me and Eat me  損傷部位に素早く突起をのばし

 ミクログリアが脳細胞を無差別に攻撃するなどありえない。では、どのような条件でミクログリアの活性が高まり、そのようにして特定の損傷を受けた細胞を貪食するのか。この点については見事に解明されている。

  損傷を受けた脳細胞からはATPが遊離される。細胞外液のATP濃度は正常状態では低く保たれているので、ATP濃度の高い部位はそこに損傷細胞が存在することを示す信号になる。ミクログリアは多様なプリン受容体を発現しているが、そのうち、P2X4受容体が刺激されると、ミクログリアの突起はATP濃度の高い方向に向かって伸びて行く、さらに、その部位に近づくと、P2Y12受容体が刺激され、突起から様々なサイトカインを遊離するのだ。この段階では損傷部位の修復のために機能しているようである。ここまでの過程を見ると、損傷を受けた脳細胞はATPを救助信号として、「私を見つけて、助けて、Find me and help me」と叫んでいるようである。

 ところが、その救助がすでに間に合わない状態である場合にミクログリアはアメーバ状に形を変えて、その場に移動する。そして、損傷を受けた細胞を貪食する。この時、貪食する必要のある死んだ細胞を見つけ出しているのだ。これが成り立つためには、死にかかった細胞から出される信号を認知する必要がある。実はミクログリアにはもう一つプリン受容体、P2Y6が存在している。この受容体は不思議なことに、ATPやADPには反応しないのだ。発見以後しばらくはその役目が不明であった。この受容体にこそ、特定死細胞貪食の鍵があったのだ。P2Y6を活性化するのはウリジン二リン酸(UDP)であることが明らかにされた。UDPはやたらに細胞外に遊離される分子ではない。死にかかった細胞からごく少量遊離されるだけである。P2Y6受容体がUDPで刺激されると、ミクログリアのアメーバ運動が活性化される。活性化されたミクログリアが周辺に分布する細胞のすべてを貪食するのはなく、細胞膜が壊れた時に、提示される膜成分のリン脂質の成分であるホスファチジルセリン(phosphatidylserine)に反応し、その細胞のみを貪食するのだ。このホスファチジルセリンは「私を食べて信号、Eat me signal」なのである。

 ミクログリアは単なる破壊者でも、無差別な掃除係でもない。非常に高度な認識機能を備えた、環境整備係として機能していることがわかる。

シナプスの保守点検に関わるミクログリア

 ミクログリアが高度な仕組みを持つ環境整備係であることはそれだけでもこの細胞が脳内で重要な要素であることを物語っている。しかし、最近は神経回路の保守点検にも関わっている可能性が示唆されている。これも蛍光タンパク質発現させたミクログリアの形態の二光子励起顕微鏡を用いた長時間ライブイメージングによって明らかにされている。 先に述べたように静止状態のミクログリア(ラミファイド型)は静止状態とはいいながら、沢山の突起をゆらゆらと動かせている(文献)。この突起の動きには生理学的目的があるようで、正常なシナプスには1時間に1回、一回あたり5分間ほど接触することが観察されている。一方、使われないシナプスにはこのような繊細な管理を行われていないのだ(文献)。接触時にミクログリアとシナプスの間でどのような情報子交換が行われているかは不明だが、ミクログリアの神経回路形成への重要性を示唆する重要な事実である。

 ミクログリアがシナプス回路の維持再編に積極的に働いていることの証拠はまだある。視覚回路の中継核である外側膝状体で活発に行われている左右の視覚路の選択の過程である。未熟な視覚回路では左右両側の視神経節細胞からの入力を受けているが、それが発達に応じて主に同側からの入力が除去されて行く。この過程でミクログリアの得意技とも言うべき、不要物処理機能が発揮されるのだ(文献)。

 ではこのような選択的な除去はどのように行われるのだろうか。最終的にはミクログリアの貪食機能が発揮されるものと考えられるが、どのようにして不要シナプスを認識しているのだろうか。これには前述の脳内免疫細胞としての性質が使われているらしい。例えば、ミクログリアに発現している補体分子、C3の合成が、その合成の活性化因子Clqの存在により高まり、C3受容体を多く発現しているシナプス部位を認識して除去するという仕組みである(文献)。また、MHCのClass1が神経傷害時のシナプス除去に関与している可能性を示唆する証拠もある(文献)。ミクログリアが脳内の免疫細胞だと考えられているもののまだその実体は十分に解明されていない。その能力がシナプスの消長に積極的に関わるとすれば、神経回路の構築や維持における最重要因子としてその機能を再認識する必要がある。   

神経因性疼痛におけるミクログリア

 ミクログリアが悪玉ではないことは十分に理解できたが、最後に、ミクログリアの関与するやっかいな疾患について述べなければならない。「神経因性疼痛」(neuropathic pain)である。帯状疱疹の後遺症や手術や怪我の後遺症として、損傷部周辺の触覚が激しい疼痛として感じられる疾患である。その成立メカニズムについては長い間、謎となっていた。しかし、この疼痛のメカニズムにミクログリアが関与していることが明らかになったのだ。

 図に示すように、痛覚や触覚に関わる知覚神経信号は脊髄後根から脊髄に入力し、そこで、二次知覚ニューロンに乗り換える。このシナプス部位には知覚神経からの側抑制(lateral inhibition)回路が組み込まれており、過剰な入力を和らげている。皮膚に障害が受けた時に痛みは比較的短い時間で和らぐのはこの仕組みによる。この回路にはGABAを伝達物質とする抑制性介在ニューロンが関与している。

 この部位で生ずる神経因性疼痛の発症メカニズムは次のような仕組みによることが明らかにされている。知覚神経の末梢部に激しい損傷があると、それによって知覚ニューロンの入力部位のミクログリアが活性化され、多数のミクログリアが集まる。このミクログリアはBDNF(brain derived neurotrophic factor)を遊離する。おそらく、損傷を受けた知覚回路の修復のためと考えられる。しかし、このBDNFが二次知覚神経で細胞内のClイオンとKイオンの量をコントロールするClイオン/Kイオン交換ポンプを止めてしまうのだ。結果として、二次知覚ニューロン内のClイオン量が異常に増え、Kイオンが減少した状態が作られる。この状態では痛覚や触覚など入力を側抑制するために遊離されたGABAによって、Clイオンチャンネルが開口すると、細胞外へのClイオンの流出、すなわち脱分極を生じさせることになる。痛みや高まった触感覚を和らげる仕組みが逆に促進してしまうことになるのだ。この状態はミクログリアの活動が続く間は回復することはない.従って、ちょっとした痛みや触覚が異常に強く入力されてしまうのである。触覚も過剰になると痛みと感ずるというやっかいな疾患である。原因が解明されたことによって神経因性疼痛の有効な治療法も開発されてきている。

グリア研究と脳科学の将来

 以上に述べてきたように、グリア細胞は形態も機能も極めて多様である。ヒトの脳におけるグリア細胞全体の数はニューロンの10倍近くある。しかも、これらがシナプスの維持や管理のみならず、ニューロンとのダイナミックな情報交換によってニューロン活動やシナプス構築に直接関わっていることが明らかになってきた。この事実はこれまでのニューロンのみを中心とした脳研究では脳機能の全貌を解き明かすことは困難であることを意味している。もちろんニューロンとそれが織りなす神経回路は脳機能の基盤であることには異論はないし、これまでのニューロン回路研究が十分なレベルまで発展してきたからこそ、グリア細胞の姿が浮き彫りにされてきたことも確かである。とはいえ、現在、脳科学研究に従事する研究者のどれだけが、アストロサイト、オリゴデンドロサイトおよびミクログリアの機能に関心をもっているのだろう。これらの細胞群が、いずれもシナプス伝達効率や情報伝達効率の向上に広範囲にしかも活動依存的に関与することを考えれば、脳科学者は相当な覚悟でこれらの細胞群に対処すべき時期にきているとの認識が必要である。

関連項目

参考文献

  1. H Kettenmann, B R Ranson
    Neuroglia 2nd Ed
    Oxford University Press(New York)2005
  2. 工藤佳久
    脳とグリア細胞
    技術評論社(東京)2011
  3. Bass, N.H., Hess, H.H., Pope, A., & Thalheimer, C. (1971).
    Quantitative cytoarchitectonic distribution of neurons, glia, and DNa in rat cerebral cortex. The Journal of comparative neurology, 143(4), 481-90. [PubMed:4945394] [WorldCat] [DOI]
  4. Sherwood, C.C., Stimpson, C.D., Raghanti, M.A., Wildman, D.E., Uddin, M., Grossman, L.I., ..., & Hof, P.R. (2006).
    Evolution of increased glia-neuron ratios in the human frontal cortex. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103(37), 13606-11. [PubMed:16938869] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  5. FUJITA, S. (1960).
    Mitotic pattern and histogenesis of the central nervous system. Nature, 185, 702-3. [PubMed:13825588] [WorldCat] [DOI]
  6. Egan, B.M. (1992).
    Hypertension, diuretics, and coronary heart disease: a case of apples and oranges, reciprocal prejudice, and a partially-clad emperor? American journal of hypertension, 5(9), 665-6. [PubMed:1418856] [WorldCat] [DOI]
  7. FUJITA, S. (1965).
    AN AUTORADIOGRAPHIC STUDY ON THE ORIGIN AND FATE OF THE SUB-PIAL GLIOBLAST IN THE EMBRYONIC CHICK SPINAL CORD. The Journal of comparative neurology, 124, 51-9. [PubMed:14304273] [WorldCat] [DOI]
  8. Prinz, M., & Mildner, A. (2011).
    Microglia in the CNS: immigrants from another world. Glia, 59(2), 177-87. [PubMed:21125659] [WorldCat] [DOI]
  9. Hama, K., Arii, T., Katayama, E., Marton, M., & Ellisman, M.H. (2004).
    Tri-dimensional morphometric analysis of astrocytic processes with high voltage electron microscopy of thick Golgi preparations. Journal of neurocytology, 33(3), 277-85. [PubMed:15475683] [WorldCat] [DOI]
  10. Nedergaard, M., Ransom, B., & Goldman, S.A. (2003).
    New roles for astrocytes: redefining the functional architecture of the brain. Trends in neurosciences, 26(10), 523-30. [PubMed:14522144] [WorldCat] [DOI]
  11. Diamond, M.C., Scheibel, A.B., Murphy, G.M., & Harvey, T. (1985).
    On the brain of a scientist: Albert Einstein. Experimental neurology, 88(1), 198-204. [PubMed:3979509] [WorldCat] [DOI]