「イノシトール1,4,5-三リン酸」の版間の差分

　[[IP4|IP₄]]は、INPP5への親和性が高く競合阻害によってIP₃の脱リン化を抑制する効果や、IP₃受容体への[[アゴニスト]]効果などが知られている。また、IP₄は、IMPAによるイノシトール環6位のリン酸化で[[IP5|IP₅]]（[[イノシトール1,3,4,5,6-五リン酸]][[inositol pentakisphosphate]]、[[Ins(1,3,4,5,6)P5|Ins(1,3,4,5,6)P₅]]）へ、次いでIP₅が[[イノシトール五リン酸2-キナーゼ]]（[[inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate 2-kinase]]、[[IP5K|IP₅K]]）による6位のリン酸化で[[IP6|IP₆]]（[[イノシトール六リン酸]][[inositol hexakisphosphate]]、[[InsP6|InsP₆]]）へと代謝が進む。IP₅とIP₆は、さらに高エネルギーリン酸結合をもつ[[イノシトールピロリン酸]]（[[inositol pyrophosphate]]、[[PP-InsP]]）を合成する基質となる（[[5-PP-IP4|5-PP-IP₄]]、[[5-PP-IP5|5-PP-IP₅]]や[[1-PP-IP5|1-PP-IP₅]]など）<ref name=Chakraborty2011><pubmed>21878680</pubmed></ref><ref name=Irvine2001><pubmed>11331907</pubmed></ref><ref name=Laha2021><pubmed>33422459</pubmed></ref><ref name=Lee2012><pubmed>23050966</pubmed></ref><ref name=Mulugu2007><pubmed>17412958</pubmed></ref>。PP-InsPは、[[クロマチン]]リモデリングや[[遺伝子発現]]、[[膜輸送]]、[[インスリン]]分泌、成長因子・[[サイトカイン]]経路、[[アポトーシス]]、[[ドーパミン]]放出などに関連する事例が報告されている<ref name=Chakraborty2011><pubmed>21878680</pubmed></ref><ref name=Lee2007><pubmed>17412959</pubmed></ref><ref name=Monserrate2010><pubmed>20359876</pubmed></ref> 。

　一方、IP₃については、産生されて代謝によって低減するまでの間、シグナルとして機能する。アフリカツメガエル卵母細胞を用いた先駆的な研究によって、IP₃は通常サイズの細胞では産生される細胞膜付近から細胞内のほぼ全域まで、シグナルとしての濃度レベルを保って拡散することができる長寿命で広域的な（グルーバルな）メッセンジャー（long-lived global messenger）と提案された。脂質メディエーターである[[リゾホスファチジン酸]]（[[lysophosphatidic acid]], [[LPA]]）のGPCRを刺激して数分以内に、卵母細胞内のIP₃濃度が10 nMオーダーから数&micro;Mオーダーへ増加することが示された<ref name=Luzzi1998><pubmed>9786859</pubmed></ref> 。卵母細胞の抽出液中で測定されたIP₃の拡散定数（diffusion coefficient [D]）が280 &micro;m2/sに対して遊離Ca²⁺が13~65 &micro;m2/s（Ca²⁺を90 nMから1 &micro;Mに増加した時のD値）（IP₃が4～20倍以上の拡散定数をもつ）、IP₃の有効時間が1 sに対して遊離Ca²⁺は30 &micro;s（IP₃が5桁長い有効時間をもつ）（結合Ca²⁺は1 sとIP₃と同等）、また拡散範囲はIP₃が24 &micro;mに対して遊離Ca²⁺は0.1 &micro;m（IP₃が3桁広い拡散範囲をもつ）（結合Ca²⁺は5 &micro;mとIP₃の約1/5）であることも示された<ref name=Allbritton1992><pubmed>1465619</pubmed></ref>（'''表1'''）。

IICRによる階層的なCa²⁺動態（Ca²⁺ blip→Ca²⁺ puff→Ca²⁺ wave）を図示している（Parker I et al. <ref name=Parker1996><pubmed>8889202</pubmed></ref> と Lock JT et al. <ref name=Lock2019><pubmed>30703557</pubmed></ref> を改変）。図中では、放出Ca²⁺による負の制御で変化する動態は割愛している。（a）は細胞外刺激を受けて細胞膜近傍でPI代謝回転の誘導が開始される段階。（b）は低[IP₃]、（c）は中程度[IP₃]、（d）は高[IP₃]におけるIP₃/Ca²⁺シグナルの動態を図示している。PI代謝回転が起きた細胞膜付近からIP₃が細胞内を拡散してできる濃度勾配を青色濃淡で示している。IP₃R/Ca²⁺放出チャネルによってCa²⁺ストアから放出されるCa²⁺が細胞内を拡散してできる濃度勾配を赤色濃淡で示している。ギャップ結合（GAP junction）をもつ細胞間では、IP₃は細胞間シグナルとしてもはたらく。図では、Ca²⁺が細胞内を局所的（local）に、IP₃がより細胞内を広域（global）に拡散する様子を示しているが、動態は細胞タイプなどによって多様性があり、IP₃がより局所的なメッセンジャーとしてはたらく細胞もある。（b）低[IP₃]では、IP₃Rチャネルの単独とクラスターを問わず、確率論的にIP₃と結合したIP₃RチャネルにおいてCa²⁺ブリップが起きる。（c）中程度[IP₃]では、IP₃Rチャネルクラスター（アンカーされて不動性）が活性化され、Ca²⁺パフが起きる。また、IICRによって生じるCa²⁺は濃度に依存して二相性にIP₃Rを制御する：至適[Ca²⁺]濃度を超えた高[Ca²⁺]域ではIP₃Rを負にフィードバック制御、至適[Ca²⁺]域であれば（一定レベルのIP₃下で）隣接するIP₃Rを活性化（正の制御）する。（d）高[IP₃]では、正のCa²⁺制御により（RyRによるCICR様のモードで）、隣接する一連のIP₃R集団の連続的な活性化によって細胞内Ca²⁺波（intracellular Ca²⁺ wave）が伝播し<ref name=Leybaert2012><pubmed>22811430</pubmed></ref> 、その結果、空間的および速度論的に広域Ca²⁺シグナルの特性が発揮される<ref name=Lock2020><pubmed>32396066</pubmed></ref> 。サイレントIP₃Rの活性化も示唆されている。高[IP₃]下でのグローバルなCa²⁺放出には、Ca²⁺パフの他に、ストアに分散して局在するIP₃R（可動性）による時空間的に持続性のあるCa²⁺上昇が寄与するモデルもある<ref name=Lock2020><pubmed>32396066</pubmed></ref> 。]]

　[[PLC-&delta;]]のイノシトールリン脂質結合に寄与する[[Pleckstrin homologyドメイン|Pleckstrin homology (PH)ドメイン]]や、IP₃受容体のIP₃リガンド結合ドメイン<ref name=Yoshikawa1996><pubmed>8663526</pubmed></ref> を利用して、[[蛍光タンパク質]]と融合させた組換えIP₃センサーが開発されている（'''表2'''）。