「アセチル化」の版間の差分

ヒストンがHATによりアセチル化された状態ではヒストン-DNA間の結合が緩むことで、TFやPolⅡの結合が可能となり、転写は活性化される。逆にHDACにより、ヒストンが脱アセチル化されるとTF、PolⅡが結合出来ないため転写は抑制される。<br>GTF：general transcription factor：基本転写因子群、Ac：acetylation：アセチル化]]

:[[ヒストン脱アセチル化酵素]]（[[HDAC]]、[[histone deacetylase]]）には5つのファミリーがあり、それぞれCLASSⅠ（[[HDAC1]]、[[HDAC2|2]]、[[HDAC3|3]]、[[HDAC8|8]]）、CLASSⅡa（HDAC4、[[HDAC5|5]]、[[HDAC7|7]]、[[HDAC29|9]]）、CLASSⅡb（HDAC6、[[HDAC10|10]]）、CLASSⅢ（[[SIRT1]]～[[SIRT7|7]]）、CLASSⅣ（[[HDAC11]]）である。これらの酵素を含む複合体は､様々なシグナル経路に応答して、[[DNA]] に結合する[[転写因子]]（Transcription factor：TF）と協調して働くことが知られている。

| style="text-align:center" | p53, [[HMG-A1]], STAT3, AR, ERα (basal), GATA, [[EKLF]], MyoD, E2F1, p65 (NF-κB), [[GR]], p73, PGC1α, [[MEF2D]], [[GCMa]], [[PLAG1]], [[PLAG2]], [[Bcl-6]], [[Β-カテニン]], [[KLF5]], [[Sp1]], [[BETA2]], [[Cart1]], [[RIP140]], [[TAF(I)68]]  

| colspan="2" style="text-align:center" | '''mRNAの安定性'''

略称一覧（ABC順） ACS: [[アセチルコエンチームＡ合成酵素]]、 ACTR: [[Histone acetyltransferase and nuclear receptor coactivator]]、 AML: [[急性骨髄性白血病タンパク質]]、 AP endonuclease: [[Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1]]、 AR: [[アンドロゲン受容体]]、 ATF: [[Activating transcription factor]]、 ATM: [[Ataxia telangiectasia mutated]]、 BACE: [[細胞外プロテアーゼ#BACE1|&beta;セクレターゼ]]、 Bcl: [[B-cell CLL/lymphoma]]、 BETA2: [[BETA2転写因子]]、 Brm: [[The catalytic subunit of SWI/SNF chromatin remodeling complex]]、 c-Abl: [[C-abl癌遺伝子]]、 c-Myb: [[V-myb myeloblastosis viral oncogene homolog]]、 c-Myc: [[V-myc myelocytomatosis viral oncogene homolog]]、 Cart: [[Cartilage homeoprotein]]、 CBP（CREBBP）: [[CREB結合タンパク質]]、 CDY: [[Chromodomain protein, Y-linked]]、 CLOCK: [[Circadian locomotor output cycles kaput]]、 CtBP（CTBP）: [[C-terminal-binding protein]]、 DEK: [[DEK癌遺伝子]]、 E2F: [[E2F転写因子]]、 EKLF: [[Erythroid Krüppel様因子]]、 Elp3: [[Elongator complex protein]]、 eNOS: 内皮型一酸化窒素合成酵素、 ER: [[エストロゲン受容体]]、 ER81: [[Ets-related protein 81]]、 EWI: [[Egg-white inhibitor of cysteine proteinase]]、 Fen-1: [[Flap endonuclease-1]]、 Fox: [[Forkhead box]]、 GATA: [[GATA-binding protein]]、 GCM: [[Glial cells missing homolog]]、 GCN(KAT2): [[General control non-derepressible]] ([[K(lysine) acetyltransferase]])、 GR: [[グルココルチコイド受容体]]、 GRIP（NCOA2）: [[グルココルチコイド受容体結合蛋白質]]（[[Nuclear receptor coactivator 2]]）、 H2A: [[ヒストン2Aサブユニット]]、 HAT: ヒストンアセチル基転移酵素、 HBO: [[Histone acetyltransferase binding to ORC]]、 HDAC: ヒストン脱アセチル酵素、 HIF: [[低酸素誘導因子]]、 HMG: [[High mobility group]]、 HNF: [[Hepatocyte nuclear factor]]、 HSP: [[熱ショックタンパク質]]、 hTAFII: [[Human TATA-binding protein-associated factor]]、 KLF: [[Krüppel様因子]]、 Ku70（XRCC6）: [[Lupus Ku autoantigen protein p70]] ([[X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 6]])、 MCM3AP: [[Minichromosome maintenance complex component 3 associated protein]]、 Mdm（MDM2）: [[Murine double minute]] ([[P53 E3 ubiquitin protein ligase homolog]])、 MEF: [[Myocyte-specific enhancer factor]]、 MORF（KAT6B）: [[Monocytic leukemia zinc-finger protein related factor]] ([[K(lysine) acetyltransferase 6B]] )、 MOZ（KAT6A）: [[Monocytic leukemia zinc-finger protein]] ([[K(lysine) acetyltransferase 6A]] )、 MyoD: [[Myogenic differentiation]]、 Neil: [[DNA Glycosylase Nei-like]]、 NF-E: [[Nuclear factor, erythroid-derived]]、 NF-κB: [[Nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells]]、 p/CIP: [[P300/CBP interacting protein]]、 p21: [[Cyclin-dependent kinase inhibitor]]、 p300: [[E1A binding protein p300]]、 p50 (NF-κB): [[Nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 1]]、 p53: [[Tumor protein p53]]、 p65 (NF-κB): [[Nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells subunit protein 65]]、 p65 (RelA): [[V-rel reticuloendotheliosis viral oncogene homolog A]]、 p73: [[Tumor protein p73]]、 PAP: [[Poly(A) polymerase]]、 PCAF(KAT2B): p300/CBP-associated factor([[K(lysine) acetyltransferase 2B]])、 PCNA: [[Proliferating cell nuclear antigen]]、 PGC: [[PPAR-γ coactivator]]、 PLAG: [[Pleiomorphic adenoma gene]]、 Pol: [[Polymerase (DNA directed)]]、 POP-1: [[Wnt signaling nuclear effector]]、 PR: [[プロゲステロン受容体]]、 pRb（RB）: [[Retinoblastoma]]、 PTEN: [[Phosphatase and tensin homolog deleted from chromosome 10]]、 RIP140: [[Receptor interacting protein 140]]、 Runx: [[Runt-related transcription factor]]、 Smad: [[Sma and Mad Related Family]]、 Sp1: [[Specificity protein 1]]、 SRC-1: [[ステロイド受容体コアクチベーター1]]、 SREBP1a: [[Sterol regulatory element binding transcription factor 1]]、 SRY: [[Sex-determining region Y]]、 STAT: [[シグナル伝達兼転写活性化因子]]、 TAF(I)68: [[TATA box binding protein (TBP)-associated factor (I)68]]、 TAL1/SCL: [[T-cell acute lymphoblastic leukemia 1/Stem cell leukemia]]、 TFIIB（GTF2B）: [[General transcription factor IIB]]、  TH:[[ノルアドレナリン#.E5.90.88.E6.88.90|チロシン水酸化酵素]] 、Tip60（KAT5）: [[Tat interactive protein, 60kDa]]（[[K(lysine) acetyltransferase 5]]）、 YY1: [[転写抑制因子yin-yang 1]]

　アセチル化は神経機能にも関与している。特にヒストンのアセチル化、脱アセチル化は[[神経幹細胞]]の分化や神経機能、神経系疾患に密接に関わっていることが報告されている。神経幹細胞の分化は「[[ヒストン]]」の項を参考にして頂き、ここではヒストンアセチル化と神経機能、及び神経系疾患に着目する。  

　哺乳類においてヒストンのアセチル化、脱アセチル化、及びHAT、HDACの活性は[[シナプス]]の[[可塑性]]や記憶の形成に関与する。[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の活性化及びそれに伴う[[protein kinase A]]（[[PKA]]）、[[protein kinase C]]（[[PKC]]）経路の活性化はヒストンH3のアセチル化を誘導し<ref name="ref3"><pubmed>18003853</pubmed></ref>、海馬神経のKClによる[[脱分極]]はヒストンH2Bのアセチル化を促進する<ref><pubmed>20167251</pubmed></ref>。さらに、マウスでの記憶学習訓練もヒストンＨ3のアセチル化を誘導することが知られている<ref name="ref3" /><ref><pubmed>18638560</pubmed></ref>。また、[[恐怖条件づけ]]が[[脳由来神経栄養因子]]（[[brain-derived neurotrophic factor]]：[[BDNF]]）[[プロモーター]]領域のヒストンＨ3のアセチル化と[[ホスホアセチル化]]を亢進することが報告されている<ref name="ref6"><pubmed>17522015</pubmed></ref><ref><pubmed>18923034</pubmed></ref>。ヒストンH3のアセチル化亢進は[[記憶]]の[[再固定]]や[[想起]]の際に誘導されることも明らかになっており、ヒストンのアセチル化が記憶に密接に関わっていることが示されている<ref><pubmed>17880897</pubmed></ref>。同様にHDACやHATの活性も神経機能に重要である。HDACの阻害は、シナプス間での神経伝達物質の伝達効率の指標であり、学習・記憶に重要とされる[[長期増強]]（long-term potentiation：LTP）や記憶形成を増強させ<ref><pubmed>19424149</pubmed></ref><ref><pubmed>19470462</pubmed></ref>、恐怖条件づけによる恐怖の消去を促進させる<ref name="ref6" /><ref><pubmed>17907845</pubmed></ref>。代表的なHATであるCBPの変異マウスはLTP及び記憶形成が障害を受け<ref><pubmed>15805310</pubmed></ref>、抑制性の切断型p300の[[トランスジェニックマウス]]やPCAF欠損マウスでは記憶障害が起こることが報告されている<ref><pubmed>17761541</pubmed></ref><ref><pubmed>17805310</pubmed></ref>。さらに、重度の脳萎縮、及び神経脱落を起こしたマウスにHDAC阻害剤を投与すると、[[樹状突起]]の再形成と[[シナプス]]の増加が観察され、学習能力や長期記憶が回復することが明らかになっている<ref><pubmed>17468743</pubmed></ref>。これらのように、シナプス可塑性（LTP）や記憶形成においてヒストンのアセチル化とそれを制御する酵素は非常に重要な役割を果たしている。

　パーキンソン病は[[神経変性疾患]]で、[[黒質]]での[[ドーパミン神経]]の選択的欠損に伴う運動機能障害を特徴としている。パーキンソン病の大部分は孤発性である。ドーパミン毒素によりパーキンソン病様症状を呈した[[モデル動物]]に、HDAC阻害剤の[[フェニルブチレート]]を投与すると、黒質でのドーパミンの欠乏とドーパミンの生合成酵素であるチロシン水酸化酵素を発現する神経の減少が抑制される<ref><pubmed>15626823</pubmed></ref>。また、HDAC阻害剤の投与により[[中脳]]の[[アストロサイト]]で誘導される[[グリア細胞株由来神経栄養因子]]（[[glial cell line-derived neurotrophic factor]]：[[GDNF]]）は、ドーパミン神経特異的に生存と[[軸索伸長]]に作用する因子である（図3）。そのため、HDAC阻害剤投与はパーキンソン病を含む神経変性疾患の治療において有望な治療法となると考えられている<ref><pubmed>11988777</pubmed></ref>。  

　家族性のパーキンソン病では[[シナプス前]]タンパク質である[[Α-シヌクレイン]]の遺伝子変異が原因のひとつとされている。ヒト[[神経芽腫細胞]]において、α-シヌクレインはヒストンに結合し、HATであるCBPやp300、PCAFを不活性化することでヒストンの低アセチル化、及び[[アポトーシス]]を引き起こすことが示されている<ref name="ref24"><pubmed>16959795</pubmed></ref>。現在までの研究により、HDAC阻害剤のSBやSAHAの投与が、in vitro、in vivo両方においてα-シヌクレインの過剰発現による神経細胞死を減弱させることが明らかとなっている<ref name="ref24" />。これらのことも、パーキンソン病においてHDAC阻害剤が治療に有効であると考えられる根拠となっている。

　[[脳血管障害]]は急性の神経変性疾患であり日本では死因の第三位を占めている。脳血管障害の一つの大きな原因として[[脳虚血]]が挙げられる。脳虚血のモデル動物は[[中大脳動脈閉塞術]]（[[midle cerebral artery occlusion]]：[[MCAO]]）により作成することができる。[[wikipedia:ja:ラット|ラット]]及び[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]のMCAOモデルでは、虚血脳全体のヒストンのリジン残基でアセチル化が抑制されるが、この変化はHDAC阻害剤の投与により梗塞体積の減少と共に回復される<ref name="ref25"><pubmed>15189338</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>17371805</pubmed></ref><ref name="ref27"><pubmed>16946032</pubmed></ref>。ラットのMCAOモデルでは傷害後のVPA、SB、TSAの投与により、状態の改善がみられることが示されている<ref name="ref25" /><ref name="ref26" />。SBを投与したMCAOラットでは虚血脳で、[[神経新生]]の増加が確認されるが、これは[[BDNF]]-[[TrkB]]の経路を遮断すると消失してしまう<ref><pubmed>19549282</pubmed></ref>。

　さらに、マウスへの[[フェニルブチレート]]の投与は[[eukaryotic translation initiation factor2α]]（[[EIF2α]]）のリン酸化減少とeIF2αに制御される[[C/EBP homologous protein]]（[[CHOP]]）の発現によって[[ERストレス]]（[[endoplasmic reticulum stress]]）から虚血脳を保護できることが報告されている<ref><pubmed>15226415</pubmed></ref>。HDAC阻害剤の投与は虚血によって引き起こされるp53の発現上昇を抑制し、[[heat-shock protein 70]]（[[HSP70]]）の発現を誘導することが知られている<ref name="ref25" /><ref name="ref26" /><ref name="ref27" />（図3）。HSP70はマウスMCAOモデルでHSP70- I-κBα- NF-κB（nuclear factor-kappa B）の安定な複合体を形成することにより、 NF-κBを不活性化することで抗炎症作用を示すことが明らかにされている<ref><pubmed>17473852</pubmed></ref>。<br>  

　上述してきたように、一般にHDACの阻害は脳疾患治療に有用であると思われる。しかし、HDAC6のようにHDACの働きが脳機能に重要であることも知られており、HDACの阻害が常によい方向に働くとは限らない。HDAC6は脳で高く発現しており、ヒストンのみならずα-チュブリン、HSP90、コルタクチンを脱アセチル化する。なかでもHDAC6の主要な基質はα-チュブリンであり、α-チュブリンのアセチル化レベルを制御することで[[微小管]]の安定性をコントロールし、その輸送等に重要な役割を果たすことが報告されている<ref name="ref34"><pubmed>12486003</pubmed></ref><ref><pubmed>20520769</pubmed></ref>。微小管のアセチル化が促進されると、神経細胞において微小管と[[キネシン]]-1との結合が促進され、[[JNK-interacting Protein 1]]やBDNFなどのキネシン-1の[[カーゴタンパク質]]の[[極性輸送]]が促進される<ref><pubmed>17084703</pubmed></ref>。HDAC6による微小管の安定性制御は神経細胞におけるキネシン-1によるミトコンドリアの輸送にも重要であり<ref name="ref34" /><ref><pubmed>16306220</pubmed></ref>、異常なミトコンドリア輸送は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、[[筋委縮性側索硬化症]]などの脳疾患に関係することが知られている<ref><pubmed>22750523</pubmed></ref>。また、HDAC6は[[軸索]]の末端領域に局在することで軸索の伸長にも重要な役割を果たしており、TSAなどのHDAC阻害剤によるtubulinの脱アセチル化阻害は軸索の伸長を阻害することが報告されている<ref><pubmed>20886111</pubmed></ref>。<br>  

　しかし逆に、HDAC6はマウスの[[情動]]行動に関与し、HDAC6の欠損やHDAC6阻害剤が運動亢進、[[不安]]の軽減などの抗うつ様の行動を誘導することで、[[うつ病]]等の治療によい影響を与えることも明らかになっている。HDAC6は、[[気分障害]]等の精神疾患に深く関与する[[セロトニン神経細胞]]の豊富な中脳の[[縫線核]]、[[青斑核]]、黒質の神経細胞に多く存在している。しかし、HDAC6の欠損マウスにおいて、セロトニンの量、及び既存の[[抗うつ薬]]である[[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]]/[[セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬]]（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors/ Serotonin &amp; Norepinephrine Reuptake Inhibitors：SSRI/SNRI）に対する応答性には変化がなく、SSRI/SNRIの急性投与による大幅なうつ様行動の改善はHDAC6の欠損マウスと野生型マウスで同程度である。このことからHDAC6阻害剤による抗うつ作用メカニズムは既存の抗うつ薬とは異なると考えられており、HDAC6の阻害はうつ病の病態解明や新規抗うつ薬の開発につながる可能性が示唆されている<ref><pubmed>22328923</pubmed></ref>。  

　今回紹介した例以外にも、タンパク質のアセチル化と脳機能に関しては多くの報告がなされており、ヒストンのアセチル化や非ヒストンタンパク質のアセチル化は脳の発達や機能に重要な機構であるといえる。一般にHDAC阻害剤は脳疾患の治療に有用であり、記憶形成を増強させることなどが知られている。しかし、上述したように、軸索輸送や軸索伸長に対してHDAC6が重要な役割を果たすこと、また、HDACがオリゴデンドロサイトの分化に必須であること（[[ヒストン]]の項参照）、さらにはHDAC1、2を同時に欠損させたマウスでは海馬や小脳、大脳皮質の形成に異常が生じ、胎生致死となることなども知られている<ref><pubmed>19380719</pubmed></ref>。これらのことから、HDACは脳の発生や機能に正および負の働きを示すものであり、HDACによる脳でのアセチル化レベルのバランスの維持が重要であるといえる。