ZOファミリー

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小曽戸 陽一
Korea Brain Research Institute（韓国）Mechanoneuroscience Lab
DOI：10.14931/bsd.7030　原稿受付日：2016年3月21日　原稿完成日：2016年月日
担当編集委員：大隅 典子（東北大学 大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センター 脳神経科学コアセンター 発生発達神経科学分野）

名称の由来：Zonula occludent family

同義語：tight junction protein

　ZOファミリータンパク質はタイトジャンクションを構成する主要な分子である。細胞や組織のアピカル側に局在し、細胞極性形成に関わると考えられている。また、タイトジャンクションだけでなく、アドヘレンスジャンクションやギャップジャンクションにも局在が見られることから、広く細胞間接着構造の維持に関与する分子であると考えられる。近年では、細胞内シグナル伝達分子や転写調節因子として働き、細胞増殖を調節するという報告もなされている。脳神経系では、発生期の神経上皮組織において神経前駆細胞の極性形成に関わる。また、ギャップ結合を介したグリア細胞同士の細胞間コミュニケーションへの関与も示唆されている。一方、血液脳関門や血液脳脊髄液関門などの組織と体液の境界領域において、様々な物質の透過を調節するバリアとして機能し、脳神経系の恒常性の維持に寄与している。

ZOファミリーとは

　多細胞生物の上皮組織では、上皮細胞が単層あるいは重層に配列し、互いに接着したシート状構造を呈する。上皮シート構造の形成・維持には、頂端側に存在する密着結合・接着結合・接着斑からなる接着複合体が重要な役割を果たしている。ZO ファミリータンパク質は、1986年に、密着結合に含まれるタンパク質として同定された表在性膜タンパク質である[1][2]。

構造

図1．ZOタンパク質構造[3]
図2．ZO-1タンパク質の構造
N末端側にPDドメイン（1、2、3の数字で示す）、SH3ドメイン、GUK（GK）ドメインが存在する。C末端側にはプロリンリッチな領域（P）、選択的スプライシング部位（α、β、γ）が存在する。+、-はそれぞれ塩基性領域、酸性領域を表す[1]。

　ZOファミリータンパク質（図1）は、membrane-associated guanylate kinase（MAGUK）ファミリーに分類される。分子量220kDaのZO-1[2] [4]、160kDaのZO-2[5] [6]、130kDaの ZO-3[7]の3種類がある。これらに共通の構造として、3個のPDZドメイン、1個のSrc homology 3（SH3）ドメイン、1個のグアニル酸キナーゼドメインが挙げられる。また、プロリンリッチ領域が、ZO-1、ZO-2ではカルボキシル末端側、ZO-3では第2PDZドメインと第3PDZドメインの間に存在する[1]。

　3種のZOタンパク質を区別するのはC末端領域の構造である。ZO-1のC末領域は他の2種よりも長い（図2）。この領域にはアクチン結合部位があり、細胞質側で細胞骨格系であるF-アクチンと結合する[8] [9]。

　さらに、C末端側には3カ所の選択的スプライシング部位α、β、γがあり、多様なスプライスバリアントが存在する[1] [10]。ZO-2では2カ所、ZO-3にはない[1]。

　また、ZO-1は第1PDZドメインおよびGUK領域に核移行シグナル領域をもつ[11]。これらのことから、核内で遺伝子発現を調節する働きもあると考えられる。

　これらの違いが、3種のタンパク質の機能の違いを生み出すと考えられている。

発現と機能

　ZOファミリータンパク質は、細胞膜側で密着結合や接着結合を構成するタンパク質群と結合し、細胞質側で細胞骨格と結合する。これにより、細胞間接着構造を細胞の適切な位置に維持している。また、密着結合の形成により膜タンパク質の拡散が抑えられ、細胞の頂端側と基底側で膜組成に差が生まれることから、細胞極性形成にも関与すると考えられる。近年では、ZOタンパク質が核内に移動することにより、細胞内シグナル伝達や転写調節を担うことも報告されている[12]。

　また、非上皮性の細胞や密着結合を欠く細胞では、接着結合部位でカドヘリンやカテニンと結合する[4] [13]。さらに、ギャップ結合において、コネキシンファミリータンパク質との結合が報告されている[14]。これらの細胞間結合部位において、ZO-1は細胞膜側で細胞間結合を構成するタンパク質群と、細胞質側で細胞骨格成分と結合する。密着結合形成において、ZO-1はZO-2とともにクローディンを細胞膜へ集積させる役割をもつ[15]。

神経組織における発現と機能

神経系形成初期

　発生期の神経上皮では、脳室面が頂端（apical）側となる。ZO-1は神経系形成初期に神経板の脳室面において発現が見られる。神経板ではZO-1はオクルディンと結合し、機能的な密着結合を形成している。神経管閉鎖時には脳室面におけるオクルディンの発現が消失するが、ZO-1の発現は維持される[16]。脳室面では、接着結合の構成タンパク質であるN-カドヘリン[17]が発現してくる。

神経発生期

　神経管閉鎖後の神経上皮組織では、神経前駆細胞から神経細胞が産生されるようになる。このとき、ZO-1は脳室面に発現が見られ[18]、細胞レベルでは神経前駆細胞のapical processに発現している。神経前駆細胞が分裂するとき、ZO-1陽性のapical processが2つの娘細胞に分配される。apical processとbasal processを受け継いだ娘細胞は、自己複製能をもつ神経前駆細胞となる。一方で、apical processのみ受け継いだ娘細胞は、神経細胞もしくはbasal progenitorとなってSVZで分裂し、2つの神経細胞を産生する[19]。したがって、ZO-1は、神経前駆細胞のapical-basalの極性形成に寄与すると考えられる。

グリア細胞

　アストロサイトやオリゴデンドロサイトにおいて、ZO-1はギャップ結合に局在が見られる[20] [21] [22] [23]。ギャップ結合では、コネクシンファミリーに属するタンパク質（Cx-）と結合する[24] 。アストロサイトのギャップ結合では、ZO-1はCx30、Cx43と結合する[14] [21]。オリゴデンドロサイトのギャップ結合では、ZO-1はコネクシンCx47と結合する[23]。しかし、ギャップ結合形成におけるZO-1の役割は明らかになっていない。ZO-1がコネクシンの細胞内膜輸送に関与し、ギャップ結合のターンオーバーを担うという報告もあるが、まだ検証の余地を残している[25] [26] [27]。

血液脳関門

　血液脳関門（Blood-brain barrier;BBB）は、血管内皮細胞（endothelial cell）、アストロサイト（astrocyte） 、周皮細胞（pericyte）から構成される。最も内腔に位置する血管内皮細胞同士は密着結合で強固につながっている[28]。この構造により、不要な物質や薬物、病原体の中枢神経系への進入を防いでいる。BBBにおける密着結合にはオクルディン、クローディン-1およびクローディン-5が局在する[29] [30]。ZO-1は細胞質側からこれらに結合し、密着結合を支えている。また、ZO-1はアクチンとも結合し、内皮細胞の形態保持に関わっている[7]。

脈絡叢

　脈絡叢は一層の上皮細胞からなる。側脳室、第3脳室、第4脳室に存在し、脳脊髄液（CSF）を産生・分泌する。頂端膜側は脳脊髄液に接し、基底膜側で血管に接している。脈絡叢の頂端膜側には密着結合が存在し、血液脳脊髄液関門（blood-CSF barrier）を形成する。密着結合の細胞質側でZO-1はクローディン-1、2、11およびオクルディンと結合し[31]、血液-脳脊髄液間の物質の移動を制御することで脳の恒常性を維持している。

関連項目

参考文献

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