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英語名：neuroligin | 英語名：neuroligin | ||
{{box|text= | {{box|text= ニューロリギンは[[wikipedia:ja:I型膜タンパク|I型膜タンパク]]であり、ニューレキシンの内因性リガンドである。[[シナプス後部]]に存在する接着タンパクであり、シナプスの成熟や機能を調整している<ref name=ref1><pubmed>18923512</pubmed></ref>。}} | ||
== 歴史 == | == 歴史 == | ||
ニューレキシン1βの[[wikipedia:ja:アフィニティーカラム|アフィニティーカラム]]を用いた研究により、ニューレキシン1βの結合タンパク質としてニューロリギン1が初めて同定された<ref><pubmed>7736595</pubmed></ref>。 | |||
==構造== | ==構造== | ||
ヒトでは5つのニューロリギン遺伝子がある（[[ニューロリギン1|NLGN1]]、[[ニューロリギン2|NLGN2]]、[[ニューロリギン3|NLGN3]]、[[ニューロリギン4|NLGN4]]、[[ニューロリギン4Y|NLGN4Y]]）。ニューロリギンの主な細胞外ドメインは[[acetylcholinesterase]]（AChE）と相同性を有しているが、[[choliesterase]]活性は無く、ニューレキシンとの結合を調整している。ニューロリギンはAChE相同性部位を介してホモ多量体を形成している。ニューロリギンのAChE相同領域には[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]部位Aがあり、さらにニューロリギン1には同領域に選択的スプライシング部位Bがある。また、他のシナプス関連タンパク質と結合するために重要であると推定される[[PDZドメイン]]結合部位を末端に持つ細胞内ドメインを有している<ref name=ref2 />。 | |||
==機能== | ==機能== | ||
===脳=== | ===脳=== | ||
ニューロリギンの細胞内C末端は[[PSD-95]]([[postsynaptic density 95]])のような[[PDZタンパク質]]と結合し、細胞外ドメインはニューレキシンと結合する。 | |||
ニューロリギンの過剰発現はシナプス数を増加し、ポストシナプスの[[分化]]を促進するが、[[RNAi]]によるニューロリギンの発現抑制は、シナプスの減少を引き起こすことから、ニューロリギンはシナプス形成の際の細胞と細胞の連結の調節因子として働いているようである<ref><pubmed>15681343</pubmed></ref>。 | ニューロリギンの過剰発現はシナプス数を増加し、ポストシナプスの[[分化]]を促進するが、[[RNAi]]によるニューロリギンの発現抑制は、シナプスの減少を引き起こすことから、ニューロリギンはシナプス形成の際の細胞と細胞の連結の調節因子として働いているようである<ref><pubmed>15681343</pubmed></ref>。 | ||
ニューロリギン1とニューロリギン2はそれぞれ[[興奮性シナプス]]と[[抑制性シナプス]] | ニューロリギン1とニューロリギン2はそれぞれ[[興奮性シナプス]]と[[抑制性シナプス]]に局在し、ニューロリギン3は両シナプスに発現している。各ニューロリギンは異なるポストシナプス[[足場タンパク質]]と核をなすことで機能している。ニューロリギン1は興奮性シナプスの分化に必要なPSD95と結合している。一方、ニューロリギン2は抑制性ポストシナプス特異的な足場タンパク質である[[gephyrin]]を介して、抑制性シナプスの構築に貢献している。[[シナプス後肥厚]]でのニューロリギンと足場タンパク質の結合は、[[NMDA型]]や[[AMPA型グルタミン酸]]受容体のような膜貫通受容体のポストシナプス側への動員を誘導する<ref name=ref3><pubmed>21394644</pubmed></ref>。 | ||
さらに、ニューロリギンは[[前シナプス]]に発現しているニューレキシンと結合することにより、前シナプスの成熟を促進し、[[N-Cadherin]]とポストシナプス足場タンパク質である[[S-SCAM]]とともに前シナプス小胞クラスタリングを促進させる<ref name=ref3 />。 | |||
また、ニューロリギンは接着相手であるプレシナプスの[[グルタミン酸]]作動性神経と[[GABA]]作動性神経への分化を誘導する<ref name=ref2 />。 | |||
ニューロリギンのそれぞれの[[knockoutマウス]]は生存可能であり、繁殖能力を有するが、NLGN1; NLGN2;NLGN3 triple knockoutマウスは呼吸器障害が原因となり、生後すぐに死亡する。これらの[[マウス]]のシナプスの形態は正常のようであるが、シナプス伝達能が低下している。これらのマウスではGABA作動性/グリシン作動性神経シナプスでの[[誘発伝達]]の[[失敗率]]が正常マウスと比較して十倍以上高い。一方、グルタミン酸作動性神経においてはこのような変化がない。足場タンパク質であるgephyrinやPSD95のクラスタリングの変化は認められていないが、[[GABA<sub>A</sub>受容体|GABAA受容体]]のポストシナプスでのクラスタリングが誘発伝達失敗率上昇の一因のようである<ref name=ref2 />。 | |||
===血管=== | ===血管=== | ||
ニューロリギン1は[[wikipedia:ja:腫瘍|腫瘍]]形成環境下において[[wikipedia:ja:血管新生|血管新生]]を促進する<ref><pubmed>19926856</pubmed></ref>。 | |||
== スプライシング変異体 == | == スプライシング変異体 == | ||
ｓplice site B insertを含むニューロリギン（+Bニューロリギン）は、splice site 4を含むβ- | ｓplice site B insertを含むニューロリギン（+Bニューロリギン）は、splice site 4を含むβ-ニューレキシン（+S4 β-ニューレキシン）とは低親和性であるが、ｓplice site B insertを含まないニューロリギン（-Bニューロリギン）は、splice site 4の有無に関わらずβ-ニューレキシンと高親和性である。 | ||
ニューロリギン2（ほとんどが-Bニューロリギン）は+ | ニューロリギン2（ほとんどが-Bニューロリギン）は+Bニューロリギンよりも[[VGAT]]のクラスタリングを促進する。 | ||
-Bニューロリギンは+S4 β- | -Bニューロリギンは+S4 β-ニューレキシンと共にGABA作動性神経シナプスの分化を促進し、一方で、+Bニューロリギン1は-S4 β-ニューレキシンと共にグルタミン酸作動性神経シナプスの分化を促進している。 | ||
また、+Bニューロリギン1は- | また、+Bニューロリギン1は-Bニューロリギン1と比較して、成熟[[ラット]]の[[海馬]]や[[皮質]]、[[小脳]]でのニューロリギン1の大多数を占めている<ref name=ref2><pubmed>17275284</pubmed></ref>。 | ||
== 疾患との関連 == | == 疾患との関連 == | ||
ニューロリギン4遺伝子で2つの[[wikipedia:ja:フレームシフト変異|フレームシフト変異]]、5つの[[wikipedia:ja:ミスセンス変異|ミスセンス変異]]と3つの内部欠損が[[自閉症]]患者において発見され、ニューロリギン3遺伝子でも一つのミスセンス変異（Arg451Cys置換）が発見されている。さらに、ニューロリギン4遺伝子座を含む[[wikipedia:ja:X染色体|X染色体]]DNAで5つの欠失が自閉症患者において発見されている<ref name=ref1 />。 | |||
Arg451Cys置換knock- | 細胞培養実験では、ニューロリギン4でのフレームシフト変異（396X）とニューロリギン3でのミスセンス変異（R451C）はニューロリギンの細胞内滞留時間を増加させ、[[シナプス形成]]能を低下させている。 | ||
Arg451Cys置換knock-inマウスは全てではないが、ヒト自閉症患者と同様の症状を示している。このマウスは[[不安]]や[[社会性コミュニケーション]]の障害を示しているが、[[空間記憶]]能力は大きく上昇している。この症状は自閉症患者の中で極稀な驚異的な記憶力を有していたりする[[サヴァン症候群]]と類似している。しかし、Arg451Cys置換を有するヒト自閉症患者は[[学習]]能力障害を患っており、この点は不可解である。 | |||
ニューロリギン3やニューロリギン4に遺伝子変異の無い自閉症患者もいることから、これらの遺伝子変異を有する患者数は限られている。 | ニューロリギン3やニューロリギン4に遺伝子変異の無い自閉症患者もいることから、これらの遺伝子変異を有する患者数は限られている。 | ||
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また、ニューロリギン4遺伝子でのナンセンス変異（429X）は[[精神遅滞]]の人において発見されている<ref name=ref2 />。 | また、ニューロリギン4遺伝子でのナンセンス変異（429X）は[[精神遅滞]]の人において発見されている<ref name=ref2 />。 | ||
ニューロリギン2については、ミスセンス変異が[[統合失調症]]患者で発見されている<ref><pubmed>21551456</pubmed></ref>。 | |||
ニューロリギン1については、自閉症と関係性が提案されている<ref><pubmed>1940425</pubmed></ref> | ニューロリギン1については、自閉症と関係性が提案されている<ref><pubmed>1940425</pubmed></ref>。さらにニューロリギン1は[[アミロイドβタンパク質]]と結合することが報告されており、[[アルツハイマー病]]発症と関与することが考えられている<ref><pubmed>21838267</pubmed></ref>。 | ||
== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
<references /> | <references /> | ||