P2X受容体

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津田 誠
九州大学大学院薬学研究院 医療薬科学部門 薬理学分野
DOI:10.14931/bsd.6542 原稿受付日:2013年6月14日 原稿完成日:2015年12月7日
担当編集委員:林 康紀(独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター)

英語名: P2X purinergic receptor 独:P2X purinerge Rezeptoren 仏:récepteur purinergique P2X

同義語:ATP受容体

 P2X受容体は、ATPをリガンドとする細胞表面受容体であり、Na+、Ca2+およびK+いずれも通す、リガンド依存性非選択的陽イオンチャネルである。

ATP P2X receptor
3h9v.pdb
P2X4受容体の構造。3h9v​による。
Identifiers
Symbol P2X_receptor
Pfam PF00864
InterPro IPR001429
PROSITE PDOC00932
TCDB 1.A.7
OPM superfamily 202
OPM protein 3h9v

P2X受容体とは

 P2X受容体は、細胞外のプリンヌクレオチドであるATPを内因性リガンドとする細胞表面受容体である。細胞膜を2回貫通するサブユニット(7種類:P2X1~P2X7)3分子がホモあるいはヘテロ三量体を形成し、一つのチャネルとなる。Na+、Ca2+およびK+いずれも通す非選択的陽イオンチャネルであり、P2X7以外のP2X受容体は、1~10 μM程度の細胞外ATPにより活性化される(P2X7受容体だけは活性化本体がATP4-と考えられているため、その活性化に非常に高濃度のATP(0.1~1 mM)が必要である)。P2X1とP2X3受容体はATP刺激により急速に不活性化し、繰り返し刺激により著明な脱感作を示すが、P2X2、P2X4、P2X5、P2X7受容体はそれらが軽度である。

 P2X受容体は、同じくプリンヌクレオチドをリガンドとするがGタンパク質共役型受容体であるP2Y受容体アデノシンに対する受容体であるP1受容体ファミリーと共にプリン受容体と呼ばれている[1] [2]表1、2)。

 なお、本項における受容体の表記は、IUPHAR 国際薬理学連合でのデータベース掲載名に従った。

表1. プリン受容体の分類
名称 下位分類 リガンド 作用機構
P1受容体 A1、A2A、A2B,A3受容体 アデノシン Gタンパク質共役型受容体
P2受容体 P2X受容体 P2X1−7受容体 ATP リガンド依存性イオンチャンネル
P2Y受容体 P2Y1, 2, 4, 6, 11−14受容体 ヌクレオチド Gタンパク質共役型受容体

編集部にてWikipediaより翻訳、改変。

サブタイプ

P2X1受容体

 P2X1受容体は血小板マスト細胞リンパ球といった血液細胞に多く発現する。血小板においては、トロンビン受容体を介した血小板の凝集に関与することが分かっており、P2X1受容体欠損マウスにおいて血栓形成の抑制および出血時間の延長が見られる[3] [4]。また、好中球にも発現し、ATP誘発性の遊走を引き起こすことで免疫反応に関与する[5]。一方、平滑筋にも多く発現し、収縮を引き起こすことが分かっており、腎血管の自動調節能や男性不妊症などへの関与が報告されている[6] [7]中枢神経系では、アストロサイトに発現している[8]が、その機能や役割は明確にはなっていない。

P2X2受容体

 P2X受容体の中で最も広範に発現する受容体であり、中枢(嗅球大脳皮質基底核間脳中脳小脳延髄および脊髄後角)および末梢神経系(感覚神経節および自律神経節)に特に高発現している[9][10]。一方で、P2X2受容体欠損マウスでは、低酸素に対する換気応答への関与が示されているものの[11]、著明な神経活動の異常は認められないため、その生理的役割には不明な点が多い。末梢では、網膜蝸牛味蕾などに発現が見られる[1] [12]。蝸牛においては、蝸牛内電位の調節に関与することが分かっており、騒音による発現上昇や難聴への関与が報告されている[13] [14]。また、P2X2受容体は、P2X3受容体とヘテロ三量体(P2X2/3ヘテロマー受容体)を形成することも知られており[15]痛み信号の発生や膀胱反射機能に関与している[16][17]。最近では、前頭葉皮質のP2X2受容体を刺激することでうつ病様行動が抑制されることがマウスの実験で示されている[18]

P2X3受容体

 一次求心性感覚神経の主にC線維に高発現する[19]侵害刺激が加わると活動電位を引き起こし、侵害受容性疼痛神経障害性疼痛に関与する。また、P2X2/3ヘテロ受容体としても存在し、線維において機械的アロディニアの発生に関与する[16]。P2X3受容体欠損マウスでは疼痛行動の抑制[20] [21]、さらにP2X3受容体選択的拮抗薬A317491)による鎮痛効果が報告されている[22]。第3世代ビスホスホネート製剤であるミノドロン酸は、P2X2/3受容体阻害作用と鎮痛作用を示す[23]。生理的機能としては、蠕動反射膀胱容量反射への関与が明らかとなっており[20]過敏性腸症候群や尿路機能障害への関与も報告されている[1] [2]

P2X4受容体

 P2X4受容体は、他のP2X受容体よりカルシウム透過性が高いことが特徴である[24]。また、腸管糞線虫症駆虫薬イベルメクチンによりアロステリックにATPの作用が増強される[25]。P2X4受容体は、ヒトにおいて脳や脊髄、心臓、肺、肝臓腎臓など幅広い器官に発現している[26]ゼブラフィッシュ由来P2X4受容体の閉状態に相当するアポ型や開状態に相当するATP結合型のX線結晶構造も明らかとなっている[27] [28]。細胞内での分布は、リソソームに局在する特徴を持つが、リソソーム内腔側のP2X4受容体にある複数の糖鎖のためタンパク分解を免れている[29]。脊髄のミクログリア細胞のP2X4受容体が神経障害性疼痛に重要であること[30]や、マクロファージのP2X4受容体が炎症性疼痛に関与することが報告されている[31]。また、血管内皮細胞に発現するP2X4受容体は血管拡張反応や血流変化により誘導される血管のリモデリングにも関与する[32]パロキセチンなどの抗うつ薬がP2X4受容体に対して阻害作用を有することも認められている[33]

P2X5受容体

 ニワトリおよびカエル由来のP2X5受容体はATPに応答するものの、哺乳類やゼブラフィッシュP2X5受容体は非常に小さい応答しか示さない[10]。また、ヒトP2X5受容体はエクソン10が欠損しているため、機能的な受容体にはならない。一方で、P2X5受容体は、ASIC3と分子複合体を形成し、pH感受性を増加させ、筋肉虚血による低pHやATPの感知に関与していることが報告されている[34]。神経系における役割は不明である。

P2X6受容体

 P2X6受容体はATPに対して非常に微弱な応答しか誘発せず、ホモ三量体を形成できないという報告もある[10]。中枢や末梢神経系におけるP2X6受容体の発現分布がP2X2やP2X4受容体と類似していることから、P2X6はこれらのP2X受容体とヘテロ三量体受容体として機能している可能性が考えられている。しかし、P2X6受容体の機能や役割は明らかになっていない。

P2X7受容体

 以前はP2Zとも呼ばれていた。他のP2X受容体に比べて細胞内のC末端が非常に長いのが特徴的であり、他のタンパク質と物理的に相互作用することが報告されている[35]。作動薬としてBzATP、拮抗薬としてPPADSbrilliant blue Gが知れているが、最近では、多くの選択的拮抗薬(A317491A438079AZ11645373など)が開発されている[36]。P2X7受容体は、マクロファージやミクログリア、単球、肥満細胞、リンパ球および表皮ランゲルハンス細胞など主に免疫系の細胞で多く発現している[37]。P2X7受容体はサイトカイン産生やアポトーシスを制御することが知られ、アルツハイマー病パーキンソン病多発性硬化症骨粗しょう症、神経障害性疼痛など様々な病態に関与する[37] [38] [39] [40]。また、P2X7受容体をコードする遺伝子のコーディング配列内の変動が、マウスとヒトの両方で慢性疼痛の感受性に影響を及ぼすことも報告されている[41]。P2X7受容体機能は複数の研究グループにより樹立されたP2X7遺伝子欠損マウスで解析されているが、P2X7受容体機能が完全に欠失していないものもあり、表現型の解釈には注意が必要である[10]

表2. P2X受容体
受容体 遺伝子 Allen Brain Atlas アゴニスト アンタゴニスト アロステリック調節薬
P2X1受容体 P2RX1 75889827 ATP
BzATP
αβ-meATP
L-βγ-meATP
TNP-ATP
Ip5I
NF023
NF449
MRS 2219 (活性化)
P2X2受容体 P2RX2 69860986 ATP
ミノドロン酸
P2X3受容体 P2RX3 73834463 ATP
BzATP
αβ-meATP
TNP-ATP
AF353
A317491
RO3
ミノドロン酸
P2X4受容体 P2RX4 69860987 ATP
パロキセチン イベルメクチン (活性化)
P2X5受容体 P2RX5 69863245 ATP
P2X6受容体 P2RX6 72183007 ATP
P2X7受容体 P2RX7 81600560 ATP
BzATP
PPADS
デカバナジン酸
A804598
brilliant blue G
A839977
A740003
A438079
チェレリスリン (抑制)
イベルメクチン (活性化)
AZ11645373 (抑制)
KN62

編集部にてWikipediaより翻訳、改変。薬理学的選択性は絶対的なものではなく、サブユニット構成により変化しうる[42]

関連項目

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