「セマフォリン」の版間の差分

DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年11月6日　原稿完成日：2013年xx月xx日<br>

担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br>

{{box|text=　セマフォリンはセマドメインを持つリガンドの総称で、分泌型と膜結合型があり、現在20種類以上存在する。その主要な受容体であるプレキシンもセマドメインを細胞外に持ち、細胞内領域と相互作用する低分子量Gタンパク質やタンパク質リン酸化酵素等を介して情報伝達を行う。セマフォリンが生体内で担う役割は、神経軸索ガイダンス、血管新生、免疫、骨代謝制御と多岐にわたる。}}

== 構造とファミリー分子 ==

===セマフォリン===

　全てのセマフォリンの N末端側はセマドメインとなっており、C末端側の構造によって、[[分泌]]型、膜貫通型、 GPIアンカー型等の性質が付与される。これらの構造の違いにより、8つのサブファミリー (Sema1-7とV [ウイルス])に分類される（図１）。

　プレキシンの中には、膜貫通型チロシンキナーゼや[[免疫グロブリンスーパーファミリー]]等と会合するものがある。これらの分子はプレキシンによる情報伝達を修飾する役割を担っている。いくつかのセマフォリンはプレキシン以外の受容体と結合することが知られている。CD72、Tim-2、インテグリン等が該当するが、それらはセマドメインを持たず、共通性が見られない。今後、これらの非プレキシン型受容体に関しても解明が進むものと思われる。

==情報伝達==

===低分子量Gタンパク質===

　プレキシンは、現在まで知られている膜貫通型受容体のうち、[[低分子量Gタンパク質]]と直接結合できる唯一の受容体ファミリーである。結合できる低分子量Gタンパク質は主にR-[[Ras]]とRnd1である。プレキシンの細胞内領域はR-Rasを不活化するGTPase activating protein (GAP) ドメインがRnd1に対する結合領域であるRas-binding domain (RBD) で二つに分割されたような一次構造を持つ。しかし、立体構造の解析から、通常は細胞の上で不活性な二量体を作っているプレキシン（センサー）は、同じく二量体を形成するセマフォリン（信号）がやってくると分離して別々にこれに結合し、パートナーを替えることにより細胞内に信号を伝えると推定されている（図２）。GAPドメインとRBD領域がそれぞれひとかたまりとなった構造を持つことが明らかとなっている。従って、細胞内領域の主要な機能は、リガンド依存的なRnd1の結合と、それに伴うGAP活性亢進によるR-Rasの不活化である（図2）。

　また構造解析の結果、R-Rasの不活化により、[[ホスファチジルイノシトール]]3キナーゼ (PI3K) 活性が低下し、結果としてAkt-[[GSK-3β]]系の活性化をもたらす。また、インテグリンを介した細胞接着が低下する。プレキシンはグアニンヌクレオチド交換因子 (guanine nucleotide exchange factor: GEF) との結合を介して他の低分子量Gタンパク質の活性も制御できる。プレキシンAの場合は、膜直下にRacGEFの一種であるFARP2が結合する。受容体が刺激されると、FARP2がプレキシンAから解離し、結果として低分子量Gタンパク質[[Rac1]]及び下流のp21活性化キナーゼ (PAK) を活性化する。一方、プレキシンBの場合は、C末端にPDZドメイン結合配列があり、これを介してPDZ-RhoGEFやLARG等のRhoGEFが結合する。受容体が刺激されるとRhoGEFが活性化され、低分子量Gタンパク質[[Rho]]と下流のRhoキナーゼ活性が亢進する。また、プレキシンBは[[Rac]]とも相互作用することが知られている。これらをまとめると、プレキシンの基本的な機能は、Rnd1、R-Ras、Rac、Rhoの活性調節であり、これらの低分子量Gタンパク質を介して[[細胞骨格]]の再構成と細胞接着の制御を行っていると考えられる（図２）。

===リン酸化酵素===

　プレキシンAは低分子量Gタンパク質を介した情報伝達以外に、リン酸化酵素を介した情報伝達も行う。プレキシンAは[[Src]]ファミリーチロシンキナーゼの一種であるFynと相互作用する。Sema3Aが結合するとFynによる[[チロシンリン酸化]]を介して[[Cdk5]]が活性化する。Cdk5はCollapsin Response Mediator Protein ([[CRMP]]) をリン酸化する。一旦Cdk5によりリン酸化されると（[[プライミング]]）、[[GSK-3]]βによりCRMPが認識されるようになり、追加的なリン酸化が行われる。これらのリン酸化を受けたCRMPは[[微小管]]を含む細胞骨格の再構成に関与する。CRMP1と[[CRMP2]]の[[成長円錐]]局所の失活は、全く逆の軸索回旋が起こるため、CRMPサブファミリー分子の役割には相違があると考えられるが、詳細な機構は明らかではない。GSK-3βの基質には、CRMPのようなprimed substrateと 予めのリン酸化修飾を必要としないunprimed substrateが存在する。Sema3Aシグナルの下流にはunprimed substrateであるAxin-1が関与し、GSK3b/Axin-1/β-catenin複合体形成を経てエンドサイトーシスを誘起する。

=== 酸化還元酵素 ===

　プレキシンAは酸化還元酵素であるMolecules Interacting with CasL (MICAL) とも相互作用し、[[アクチン]]の重合を調節する。

　例えば、リガンド分子として血管内皮成長因子(VEGF)のスプライス変異体VEGF165はNRP1に結合し、Sema3Aに拮抗的に作用する。プレキシン-Aに直接結合するクラス６セマフォリンもSema3A作用を修飾する。ニューロピリン1と相互作用する細胞膜蛋[[白質]]として、[[L1]]や類縁のCHL1が報告されている。ニューロピリン1と複合体を形成したL1は、接着班キナーゼ（FAK）と[[MAPキナーゼ]]活性化を活性化する。CHL1はSema3A/NRP1で制御される視床皮質路の軸索投射に関与する。一方、プレキシン-Aはoff-Track、VEGFR2、TREM2、DAP12などの膜蛋白質と相互作用する。これら相互作用分子の発現は組織や細胞により異なり、セマフォリンがそれぞれの細胞で引きおこす反応の違いに寄与する。細胞内分子cGMPはセマフォリン作用に影響する。Sema3Aは末梢[[知覚]]神経軸索を反発するが、高濃度cGMPが存在する皮質[[錐体細胞]]の尖端樹状突起は、Sema3A濃度勾配に沿って脳表方向へ誘引される。