「転写制御因子」の版間の差分

　ENCODEプロジェクトなどにより、ゲノムのかなりの領域が転写されることが明らかとなった<ref><pubmed>22955616</pubmed></ref>。エンハンサー部位で合成されるeRNA (enhancer RNA) などの非翻訳RNAが転写に関わることが示唆されている<ref><pubmed>23273978</pubmed></ref><ref><pubmed>20887892</pubmed></ref>。

　転写活性化因子の転写活性化ドメインは、コアクチベーターなどのタンパク質と結合し、酸性アミノ酸、もしくは[[wikipedia:ja:グルタミン酸|グルタミン酸]]、[[wikipedia:ja:プロリン|プロリン]]のいずれかに富む領域などに分類される。転写抑制因子の転写抑制ドメインには、[[wikipedia:ja:トリプトファン|トリプトファン]]、[[wikipedia:ja:アルギニン|アルギニン]]、プロリンからなるWRPWドメインや、芳香族アミノ酸と疎水性アミノ酸からなるEH1 (engrailed homology 1) ドメインなどがあり、コリプレッサーとの結合に必須である<ref><pubmed>18254933</pubmed></ref><ref><pubmed>16309560</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:ジンクフィンガー|ジンクフィンガー]]型因子などは、リガンドと結合するドメインも有する。

　[[wikipedia:ja:ホメオボックス|ホメオボックス]]がコードする約60個のアミノ酸配列である。ショウジョウバエの体節形成の研究で発見され、ヒトを含む高等動物まで[[wikipedia:ja:ホモログ|ホモログ]]間でよく保存されている<ref><pubmed>11470884</pubmed></ref>。へリックス・ターン・へリックス構造をとり、2番目のヘリックスがDNAの主溝に入り込んで結合する。アミノ酸配列の類似性やホメオドメインの外のモチーフから、さらにサブファミリーに分けられる。ホメオドメインが結合するコンセンサス配列の代表としてATTAが知られ、サブファミリーにより認識配列が異なる<ref><pubmed>18585359</pubmed></ref>。

　GATAファミリーの因子などに見られる構造で、亜鉛イオンに2個の[[wikipedia:ja:システイン|システイン]]と2個のヒスチジンが配位結合するC2H2タイプや、4個のシステインが配位結合するC4タイプなどがある<ref><pubmed>18253864</pubmed></ref>。亜鉛に配位したシステインあるいはヒスチジン残基に挟まれたアミノ酸領域が指状のループをつくる。[[wikipedia:ja:ステロイドホルモン|ステロイドホルモン]]受容体などの[[wikipedia:ja:核内受容体|核内受容体]]は、[[wikipedia:ja:リガンド|リガンド]]と直接結合すると核内に入り転写制御能を発揮するようになる<ref><pubmed>20813267</pubmed></ref><ref><pubmed>20850017</pubmed></ref>。コンセンサス配列にはGATAファミリーの因子が結合するGATAなどがある。

　Mash1/Ascl1 (mammalian achaete-scute homolog 1/ achaete-scute complex homolog 1)やMath1/ Atoh1 (mammalian atonal homolog 1/ atonal homolog 1) などの神経分化を開始させるプロニューラル因子などに見られる<ref name=ref10><pubmed>12094208</pubmed></ref>。E12/Tcf3 (transcription factor 3) タンパク質などのへリックス・ループ・へリックスドメインとヘテロ[[wikipedia:ja:二量体|二量体]]を形成し、DNAに結合する。コンセンサス配列として、プロニューラル因子などの転写活性化因子が結合するE box (CANNTG) と、Hes1 (hairy, Enhancer of split 1) などの転写抑制因子が結合するN box (CACNAG) などが知られている<ref name=ref11><pubmed>17329370</pubmed></ref>。

　c-FosやMycなどに見られ、7アミノ酸ごとに[[wikipedia:ja:ロイシン|ロイシン]]が配置された[[wikipedia:ja:コイルドコイル|コイルドコイル]]と呼ばれる構造を取る。同様の構造を持つ因子とコイルドコイル間でヘテロ二量体を形成し、コイルドコイルのN端側に存在する塩基性アミノ酸に富む領域でDNAに結合する。コンセンサス配列には[[wikipedia:ja:CREB|CREB]] (cAMP-responsive element-binding protein) が結合するサイクリックAMP応答配列（TGACGTCA）などがある<ref name=ref18><pubmed>20223527</pubmed></ref>。

　クロマチンから0.35M[[wikipedia:ja:塩化ナトリウム|塩化ナトリウム]]によって抽出され、電気泳動で高い移動度を示すタンパク質のDNA結合領域で見つかった。約80アミノ酸からなり、三つの&alpha;へリックスを形成する<ref><pubmed>23153957</pubmed></ref>。特に、性決定遺伝子''[[wikipedia:ja:Sry|Sry]] ''がコードするタンパク質と高い相同性を持つ因子はSoxファミリーと呼ばれる。コンセンサス配列にはSoxファミリーの結合するT(A/T)(A/T)CAAGなどがある。

| rowspan="9" | homeodomain

| Hox

| HoxA1, HoxC8

| Pax

| Pax2, Pax6

| Dlx

| Dlx1, Dlx2

| Emx

| Emx2

| Nkx

| Nkx2.2, Nkx6.1

| En

| En1

|Bar

| Barh1, Barh2

|paired-like

|Phox2a, DRG11

|POU

|Brn3a

|rowspan="4" | [[zinc finger]]

|C2H2

|Gli1, NRSF/REST, Zif268, Krox20, Fezl

|kruppel-like

|Klf4

|Gata

|Gata2, Gata3

|nuclear hormone receptor

|RAR&alpha;1, RXR

|rowspan="3" | [[basic helix-loop-helix]]

|bHLH

| Mash1/Ascl1, Math1/Atoh1, Neurogenin1, NeuroD, Ptf1a, Hes1, Olig2, Scl/Tal1, E12/Tcf3

|bHLH-PAS

|Per1, Clk

|bHLH-leucine zipper

|Myc, MycN/N-Myc

| [[leucine zipper]]

|c-Fos, CREB

|Sox

|Sox2, Sox9, Sox10

|Tcf/Lef

|Tcf1/Lef1

|Pea3, Er81

|Tbr1

|Fox

| FoxG1/Bf1, FoxO, FoxP2

| Rbpj /CBF1, NF-&kappa;B

|Smad

|Smad2, Smad4

|STAT

|STAT3

　転写制御因子の活性は、細胞の分化段階や細胞外からの刺激などにより制御され、リン酸化やリガンド結合、[[wikipedia:ja:ユビキチン|ユビキチン]]化などの影響を受ける<ref name=ref2 />。また、転写制御因子には、構造的に類似した因子同士で二量体を形成し機能するものも多い。へリックス・ループ・へリックス因子の一つであるIdファミリーは塩基性領域を欠き、塩基性へリックス・ループ・へリックス因子のE12/Tcf3などとへテロ二量体を形成し、E12/Tcf3がDNAに結合することを阻害する<ref><pubmed>11807807</pubmed></ref>。

　TGF-&beta; (transforming growth factor-&beta;) ファミリーの分泌タンパク質が膜受容体に結合すると、MH1 (Mad homology 1) ドメイン型因子のSmad2とSmad3はリン酸化され、Smad4とヘテロ二量体を形成後、核に移行して転写を制御する<ref><pubmed>21565618</pubmed></ref>。

　[[wikipedia:ja:インターフェロン|インターフェロン]]などの[[wikipedia:ja:サイトカイン|サイトカイン]]やホルモンが受容体に結合すると、Jak (Janus kinase)によってSH2 (Src homology 2) ドメイン型因子の[[シグナル伝達兼転写活性化因子]] (signal transducers and activator of transcription; STAT) がリン酸化される。リン酸化されたSTATはSH2ドメインを介して二量体を形成し、核に移行する<ref><pubmed>24058789</pubmed></ref>。

　Hedgehogが膜上の受容体Patchedに結合すると、膜タンパク質Smoothendを介してジンクフィンガー型因子のGliが活性化される。活性化したGliは核に移行し、標的遺伝子の転写を制御する<ref><pubmed>18621990</pubmed></ref>。

　DeltaやJaggedが受容体[[Notch]]に結合すると、&gamma;セクレターゼの作用によりNotch受容体の細胞内ドメインが切り出される。Notchの細胞内ドメインは核内に移行し、Rel homology型因子のRbpj/CBF-1 (recombination signal sequence-binding protein J/C promoter-binding factor 1) やコアクチベーターMaml1 (Mastermind-like 1) と複合体を形成し''Hes1''などの転写を活性化する<ref><pubmed>21505516</pubmed></ref>。

　[[Wnt]]が膜受容体Frizzledと結合すると&beta;-cateninが遊離され、この&beta;-cateninはHMGボックス型因子のTcf1/Lef1 (T-cell factor 1/lymphoid enhancer binding factor 1) とヘテロ二量体を形成後、核内に移行し転写を制御する<ref><pubmed>23772206</pubmed></ref><ref><pubmed>18083108</pubmed></ref>。

　ロイシンジッパー型因子のCREBは、サイクリックAMP 濃度の上昇などの様々な刺激によりサイクリックAMP依存性プロテインキナーゼや[[カルシウムカルモジュリン依存性プロテインキナーゼ]]などによるリン酸化を受け、活性化する<ref name=ref18 /><ref name=ref12><pubmed>19126756</pubmed></ref>。

　Pax6 (paired box 6) やMycN/N-mycなどの転写制御因子はユビキチン化され、ユビキチン・[[wikipedia:ja:プロテアソーム|プロテアソーム]]系によって分解されることが明らかとなっている<ref><pubmed>18430159</pubmed></ref>。

　発生過程では、多数の転写制御因子が働く。神経発生の初期においては、Pax6やEmx2 (empty spiracles homeobox 2)、Nkx6.1 (NK6 homeobox 6.1) などのホメオドメイン型因子が[[神経管]]の前後軸や背腹軸に沿って特異的に発現し、[[終脳]]形成を制御する<ref><pubmed>19143049</pubmed></ref>。Hoxファミリーのタンパク質は、後脳と[[脊髄]]の[[前後軸]]沿いの特定の領域の個性に関わり、[[運動神経細胞]]などの分化を正常に進めるために必須である<ref name=ref13><pubmed>18524570</pubmed></ref>。

　Mash1/Ascl1 やMath1/Atoh1 などのプロニューラル因子は神経分化の開始を司り、神経細胞の分化や個性を制御する遺伝子の転写を活性化する<ref name=ref10 />。[[神経幹細胞]]や[[神経前駆細胞]]ではNotchがHes1やHes5を活性化し、Hes1やHes5タンパク質がプロニューラル遺伝子の上流などに結合し、転写を抑える<ref name=ref11 />。

　Math1はBar型ホメオボックス遺伝子''Barh1 (Bar-class homeobox 1)'' と''Barh2'' を直接活性化し、Barh1とBarh2タンパク質が脊髄の交連神経細胞の個性を決定する<ref><pubmed>15788459</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>20599893</pubmed></ref>。[[小脳]]ではMath1/Atoh1は、[[グルタミン酸]]作動性の顆粒細胞の分化を促進する一方、GABA (&gamma;-aminobutyric acid) 作動性神経細胞産生に必須な''Ptf1a　(pancreas transcription factor 1a)'' の発現を抑える<ref><pubmed>18723012</pubmed></ref>。

　脊髄において、塩基性へリックス・ループ・へリックス型因子のOlig2は運動神経細胞の分化と[[オリゴデンドロサイト]]の産生に必須な一方、Scl/Tal1は[[介在神経細胞]]の分化と[[アストロサイト]]の産生を制御する<ref><pubmed>21068830</pubmed></ref>。

　ホメオボックス遺伝子の''Dlx1 (distal-less homeobox 1)'' と''Dlx2'' は、[[大脳基底核原基]]由来の細胞で発現し、大脳のGABA作動性神経細胞の産生に必須である<ref><pubmed>19428236</pubmed></ref>。

　HMGボックス型因子のSox2は、プロニューラル因子と拮抗的に働き、神経分化を抑制する<ref name=ref15><pubmed>16139372</pubmed></ref>。また、Sox9やSox10はオリゴデンドロサイトの前駆細胞で発現し、オリゴデンドロサイトの分化を促進するとともに、ミエリン塩基性タンパク質などの遺伝子の転写を活性化する<ref name=ref15 />。

　プロニューラル因子のNeurogenin2は、神経細胞の移動や[[軸索]]投射にも関与する<ref><pubmed>16202708</pubmed></ref><ref><pubmed>21864333</pubmed></ref>。

　脊髄交連神経の軸索投射は、Bar型やLIM型 のホメオドメイン型因子によって制御される。Barh1 とBarh2の下流では、''Lhx2 (LIM homeobox 2)'' を介した''Rig1/Robo3 (Rb-inhibiting gene 1/roundabout homolog 3) ''の転写調節とともに、''Lhx2''を介さない''Neuropilin2''の転写調節が行われる<ref name=ref14 />。

　運動神経や感覚神経では、軸索が標的筋肉の近傍に到着すると、''Pea3 (polyomavirus enhancer activator 3)'' や''Er81 (ets-related protein 81)'' などのEtsファミリー遺伝子の転写が誘導され、軸索の枝分かれが制御される<ref name=ref13/>。また、フォークヘッド型因子のFoxO (forkhead box O) は、''Pak1(p21 protein-activated kinase 1)'' などの細胞極性を制御する遺伝子の転写を調節し、神経細胞の形態制御に関わる<ref><pubmed>21982366</pubmed></ref>。

　CREBは、神経活動で活性化され[[シナプス]]の構造を制御する遺伝子の転写を調節し、長期記憶の形成に関与する<ref name=ref18 /><ref name=ref12 />。

　Rel homology型因子のNF-&kappa;B (nuclear factor-&kappa;B) は、発生過程において神経軸索の伸長や樹状突起の枝分かれなど神経突起の発達に重要な役割を果たす一方、成体では[[樹状突起]]のスパイン数やシナプス形成などを介して[[学習]]や記憶に関わることが示唆されている<ref name= ref12 /><ref><pubmed>21459462</pubmed></ref>。

　ロイシンジッパー型因子のc-Fosやジンクフィンガー型因子のZif268は、神経活動などの刺激により一過的に誘導される[[最初期遺伝子]]であり、神経回路の可塑的変化への関与が示唆されている<ref name= ref12 />。

　フォークヘッド型因子のFoxP2 (forkhead box P2)は、発声や言語発達に関わることが示唆されている<ref><pubmed>21663442</pubmed></ref>。

　低酸素状態では、塩基性へリックス・ループ・へリックス型因子のHIF-1&alpha; (hypoxia inducible factor 1 &alpha;) が安定化され、HIF-1&beta;とヘテロ二量体を形成して血管新生や解糖系に関わる遺伝子群の転写を活性化する<ref><pubmed>14643885</pubmed></ref>。

　時計遺伝子''Period''は塩基性へリックス・ループ・へリックス型因子をコードし、光刺激により誘導される。''Period''の転写は他の塩基性へリックス・ループ・へリックス型因子のClockとBmal1 (brain and muscle Arnt-like 1) により調節されており、これらの因子がネガティブフィードバックループを形成し、約24時間周期で発現が変動する<ref><pubmed>22483041</pubmed></ref>。