「DISC1」の版間の差分

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== DISC1とは ==

{| class="wikitable" style="text-align:center"

|+ '''表1．''DISC1''発見の契機となった家系での均衡型常染色体転座と診断名'''<ref name=ref3 />

| colspan="2" | 均衡型常染色体転座（1：11）（q42.1；q14.3）を有するスコットランドの家系のうち、<br>面接によって転座の保因状況と精神的な表現形が診断されたメンバー<br>[67名]

| 非保因者<br>（家系内の、転座を有さないメンバー）<br>[38名]

| 転座保因者<br>（家系内の、転座を有するメンバー）<br> [29名]

| [[image:disc1-1.jpg|200px]]

| [[image:disc1-2.jpg|200px]]

| 青年期の行為-情緒障害（1例）<br>小うつ病（3例）<br>アルコール依存（1例）

| 統合失調症（7例）<br>双極性障害（1例）<br>反復性大うつ病（10例）<br>青年期の行為-情緒障害（2例）<br>小うつ病（1例）

　''DISC1''からは、複数のアイソフォームが[[翻訳]]され、[[ヒト]]の脳では、多種類の異なった[[スプライスバリアント]]が発現する<ref><pubmed> 19805229 </pubmed></ref>。そのうち主なアイソフォームとしては、13個の[[wj:エクソン|エクソン]]から、854アミノ酸からなるタンパク質が翻訳される。この全長のDISC1タンパク質は100 kDa前後の分子量を持ち、N末領域とC末領域に大きく分けられる<ref name=ref1 /><ref><pubmed> 22116789 </pubmed></ref>。N末領域は、1〜350番目のアミノ酸残基からなり、他の分子との相同性が低い。C末領域は、350〜854番目のアミノ酸残基からなり、複数の[[αへリックス]]構造や[[コイルドーコイル]]構造（coiled-coil）を持つ。

　DISC1発見の契機となった、スコットランドの家系での染色体転座では、DISC1の597番目と598番目のアミノ酸の間で切断が起きる。この結果、C末を欠いた597番目のアミノ酸までのDISC1タンパク質が発現して[[ドミナントネガティブ]](dominant negative)体として働く可能性<ref name=ref6><pubmed> 16299498 </pubmed></ref>や、C末を欠いたDISC1タンパク質は分解されて結果として[[w:Haploinsufficiency|ハプロ不全]](Haploinsufficiency)となる可能性が考えられている<ref name=ref7><pubmed> 16293762 </pubmed></ref>。最近、1番染色体と11番染色体の融合タンパク質[[DISC1 Fusion Partner 1]] ([[DISC1FP1]])/[[DISC1-Boymaw fusion protein]]が生成される可能性も指摘されている<ref><pubmed> 20351725 </pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed> 22095064 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22547224 </pubmed></ref>。

　また、DISC1は二量体もしくはそれ以上の多量体（オリゴマー）を形成すると考えられている。その際に、DISC1同士は、403〜504番目の[[wj:アミノ酸|アミノ酸]]を用いて相互作用する<ref name=ref6 />。加えて、C末の640-854番目のアミノ酸もオリゴマー形成に関与しているとされる<ref><pubmed> 19583211 </pubmed></ref>。

[[ファイル:Kkubo_fig_2.jpg|thumb|right|400px|'''図2．DISC1の構造の模式図と代表的な結合分子''']]

　DISC1は[[足場タンパク質]](scaffold)、もしくは、[[ハブタンパク質]](hub)として機能すると考えられ、多くの結合分子（DISC1 interactome）が知られている<ref><pubmed> 17043677 </pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 22015021 </pubmed></ref>。これらの結合分子の探索がDISC1の機能の解明に大きな役割を果たしてきた（表2、図2）。

| [[DIX domain containing 1]] ([[DIXDC1]])  

| 592-852

| <ref><pubmed> 20624590 </pubmed></ref>

=== 細胞内局在 ===

　DISC1は、発達段階の神経細胞において、NDEL1/NUDEL、[[Lissencephaly 1]]([[LIS1]])、[[14-3-3]]、[[dynactin]]、kendrinなどと結合/複合体を形成して、[[中心体]]（[[centrosome]]、[[microtubule-organizing center]]（MTOC）としても知られる）や微小管（microtubule）に存在する<ref name=ref48 /><ref name=ref33 /><ref name=ref6 />。また、[[キネシン-1]]、[[Grb2]]と結合して軸索内を[[成長円錐]]（growth cone）に運ばれる<ref name=ref34 /><ref name=ref35 />。

　DISC1のN末には[[核移行シグナル]]（nuclear localization signal、NLS）モチーフが存在し、少なくともDISC1の一部は[[核]]内に存在する<ref><pubmed> 18762802 </pubmed></ref>。DISC1の[[ミトコンドリア]]への局在も報告されている<ref><pubmed> 15121183 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15797709 </pubmed></ref><ref><pubmed> 20880836 </pubmed></ref>。

　DISC1の結合タンパク質や発現・細胞内局在から示されるように、DISC1は神経系において多彩な機能を有していると考えられる。なかでも代表的な機能として、神経発達とシナプスの制御が挙げられる<ref name=ref19 /><ref name=ref9 /><ref><pubmed> 23300216 </pubmed></ref>。

　上記の細胞内局在のうち、中心体や微小管、[[成長円錐]]への局在は、神経細胞の増殖や移動、[[樹状突起]]形成、[[軸索]]伸長といった、DISC1の神経発生過程での機能を示唆する。実際に、発達段階でのDISC1の機能阻害により、神経細胞の増殖の低下/早熟な神経への[[分化]]<ref name=ref20 /><ref name=ref25 />、大脳新皮質<ref name=ref6 /><ref><pubmed> 20807500 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22099458 </pubmed></ref>と海馬<ref><pubmed> 19502360 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21540240 </pubmed></ref>の神経細胞移動の遅れ、樹状突起形成の障害<ref><pubmed> 20188653 </pubmed></ref>、軸索伸長の障害<ref name=ref32 /><ref name=ref13 /><ref name=ref34 /><ref name=ref35 />が起きることが報告されている。ただし、成体での海馬[[歯状回]]における、新生神経細胞については、DISC1の機能阻害により、むしろ神経細胞の過剰な移動が生じる<ref name=ref47><pubmed> 17825401 </pubmed></ref><ref name=ref28 /><ref name=ref27 />。この過剰な移動は神経細胞層への組み込み（integration）の阻害を反映する可能性もある<ref name=ref47 />。

　他の分子との結合の調節に、DISC1の[[wj:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]が関与することがある。例えば、マウスDISC1の710番目の[[セリン]]（S710、ヒトDISC1の713番目のセリンに相当）の[[リン酸化]]によって、結合分子が変化する<ref name=ref25 />。増殖中の神経前駆細胞において、S710がリン酸化されていないときは、DISC1はGSK3βに結合してGSK3βの活性を抑制する。一方、分裂後の神経細胞において、S710がリン酸化されると、DISC1はBBS１に結合して中心体や微小管に分布し、神経細胞移動に関わる。このように、DISC1のリン酸化の制御によって、[[前駆細胞]]の分裂から神経細胞移動へ、発生段階のスイッチが行われると考えられる<ref name=ref25 />。

*[[GSK-3β]]