「神経型PASドメインタンパク質」の版間の差分

哺乳類において、NPASファミリーは以下の4つの主要なメンバーによって構成される（図１）。これらはアミノ酸配列、特にbHLHドメインとPASドメインにおいて高い相同性を示すが、それぞれ異なる遺伝子にコードされ、発現パターンや生理機能、制御機構において独自の特徴を持つ。これら4つのNPASメンバーは、基本的な構造と作用機序（適切なパートナーとのヘテロ二量体形成とE-boxへの結合）を共有しつつも（図２）、それぞれが異なる時空間的発現パターン、異なる標的遺伝子群、そして異なる生理機能を持つことで、生命現象の多様な側面を分担して制御していると考えられる。

　当初、低酸素誘導因子HIF3αの転写抑制型アイソフォーム（IPAS）として同定された経緯があり、HIFファミリーとの関連が深い<ref name=Hogenesch1997><pubmed>9079689</pubmed></ref>（Hogenesch et al. 1997; Makino et al., 2002）。HIF3α遺伝子からは複数のスプライシングバリアントが生成され、NPAS1はその一つであるが、HIF3αとは独立した機能も持つ。主に脳と脊髄で発現しており、NPAS3と共に生後の海馬での神経新生に重要な役割を果たすことが示されている<ref name=Michaelson2017><pubmed>28499489</pubmed></ref>（Michaelson et al. 2017）。肺における発現が見られ、気管形成に関与している<ref name=Levesque2007><pubmed>17110583</pubmed></ref>（Levesque et al., 2007）。

　概日リズム制御因子であるCLOCKの最も近縁なパラログである<ref name=Hogenesch1997><pubmed>9079689</pubmed></ref>（Hogenesch et al., 1997）。主に前脳領域（大脳皮質、線条体、海馬）および概日リズムの中枢である視交叉上核（SCN［suprachiasmatic nucleus］）で高発現している（Reick et al., 2001）。SCNにおいては、CLOCKと共に転写フィードバックループのコアを形成し、概日時計の発振に関与するが、CLOCK非存在下でもある程度の時計機能を維持できる（Parekh et al. 2019）。また、末梢組織（肝臓など）の概日時計や代謝調節、睡眠・覚醒サイクル、さらには学習・記憶への関与も報告されている<ref name=Dudley2003><pubmed>12843397</pubmed></ref><ref name=Garcia2000><pubmed>10864874</pubmed></ref>（Dudley et al., 2003; Garcia et al., 2000）。前述の通り、ヘムを結合しCOセンサーとして機能するユニークな特徴を持つ<ref name=Dioum2002><pubmed>12446832</pubmed></ref>（Dioum et al., 2002）。

　主に中枢神経系で強く発現しており、特に発生期の脳や、成熟脳の海馬（特に歯状回）、嗅球、線条体、大脳皮質（特に辺縁皮質）、視床、松果体などで顕著な発現が確認されている<ref name=Brunskill2005><pubmed>16190882</pubmed></ref><ref name=Michaelson2017><pubmed>28499489</pubmed></ref>（Brunskill et al., 2005; Michaelson et al., 2017）。神経発生過程における神経細胞の分化、移動、生存に必須であり、NPAS3ノックアウトマウスでは重篤な神経発達異常（海馬形成不全、脳室拡大など）とそれに伴う行動異常（学習障害、多動性など）を示す<ref name=Brunskill2005><pubmed>16190882</pubmed></ref><ref name=Michaelson2017><pubmed>28499489</pubmed></ref>（Brunskill et al., 2005; Michaelson et al., 2017）。また、ドーパミン作動性神経系の調節や、精神機能維持における重要性が、ヒト遺伝学的研究からも強く示唆されている<ref name=Kamnasaran2003><pubmed>12746393</pubmed></ref><ref name=Pickard2009><pubmed>18317462</pubmed></ref>（Kamnasaran et al., 2003; Pickard et al., 2009）。

　NXF（neuronal transcription factor）, Le-PAS（limbic system expressed PAS protein）など、複数の名称で報告されてきた<ref name=Ooe2004><pubmed>14701734</pubmed></ref><ref name=Moser2004><pubmed>15363889</pubmed></ref><ref name=Shamloo2006><pubmed>17156197</pubmed></ref>（Ooe et al., 2004; Moser et al., 2004; Shamloo et al. 2006）。最も顕著な特徴は、神経活動（特に興奮性シナプス入力や、それに伴う細胞内カルシウム濃度の上昇）に応答して、ニューロン内で迅速かつ一過的に転写が活性化される最初期遺伝子（IEG）である点である<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref>（Lin et al., 2008）。主に興奮性ニューロンで発現するが<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref>（Lin et al., 2008; Bloodgood et al., 2013）、抑制性ニューロンでの発現も報告されている<ref name=Spiegel2014><pubmed>noPMID</pubmed></ref><ref name=Yoshihara2014><pubmed>25088421</pubmed></ref>（Spiegel et al., 2014; Yoshihara et al., 2014）。海馬、大脳皮質、扁桃体、線条体、嗅球などの脳領域で高発現し、神経活動依存的な遺伝子発現プログラムを制御するマスターレギュレーターとして機能し、特に抑制性シナプスの形成・維持を通じた神経回路の恒常性維持、シナプス可塑性、学習・記憶形成に不可欠な役割を担うことが明らかにされている<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref><ref name=Ramamoorthi2011><pubmed>22194569</pubmed></ref><ref name=Spiegel2014><pubmed>noPMID</pubmed></ref><ref name=Yoshihara2014><pubmed>25088421</pubmed></ref><ref name=Yoshihara2014><pubmed>25088421</pubmed></ref><ref name=Sun2022><pubmed>36343253</pubmed></ref>（Lin et al., 2008; Bloodgood et al., 2013; Ramamoorthi et al., 2011; Spiegel et al., 2014; Yoshihara et al., 2014; Sun & Lin, 2016）（図３）。