「カルモジュリン調節スペクトリン関連タンパク質」の版間の差分

　CAMSAPファミリーの発見は、まず[[CAMSAP3]]に相当する機能未知タンパク質[[KIAA1543]]が、[[細胞間接着]]に関わるタンパク質として同定され[1]<ref name=Meng2008><pubmed>19041755</pubmed></ref>、 [[Nezha]]と命名されることに始まる。一方で、別のグループにより、[[細胞骨格]]を構成する[[スペクトリン]]と相互作用するタンパク質として[[CAMSAP1]]が同定され、さらに[[バイオインフォマティクス]]解析から[2]<ref name=Baines2009><pubmed>19508979</pubmed></ref> 、これと高い配列類似性を示す[[ヒト]]タンパク質[[KIAA1078]]およびKIAA1543 (= Nezha) が見いだされ、それぞれ[[CAMSAP2]]およびCAMSAP3と命名された。こうして最初に発見されたNezhaも、現在ではCAMSAP3として知られている。

　これら3つのCAMSAPタンパク質は[[脊椎動物]]において広く保存されているが、[[無脊椎動物]]ではCAMSAP遺伝子は1つのみ存在することが明らかとなっている。たとえば、無脊椎動物である[[ショウジョウバエ]]では、そのCAMSAPタンパク質が[[微小管]]のマイナス端を保護する機能を持つことが示されており[3]<ref name=Goodwin2010><pubmed>20946984</pubmed></ref>、「保護する者」を意味するラテン語にちなみ[[patronin]]と名付けられた。このような背景から、CAMSAPファミリーは、CAMSAP/patroninファミリーあるいはCAMSAP/patronin/Nezhaファミリーとも呼ばれている。

　CAMSAPファミリータンパク質に共通して、N末端には[[カルポニンホモロジー]] (CH) ドメインが、C末端には微小管結合能を有する球状の[[CKKドメイン|CAMSAP1、KIAA1078、KIAA1543 (CKK)ドメイン]]が存在し、その間に3つの[[コイルドコイルドメイン|コイルドコイル (CC) ドメイン]]が挟まれている。CKKドメインはコイルドコイルと協調して、微小管の両端のうちマイナス端に特異的に結合する性質を持つ。この結合特異性は、CKKドメインが4つの[[チューブリン]]の間の溝に結合し、微小管末端のわずかな曲率の違いを識別することによって生じると考えられている[4]<ref name=Atherton2017><pubmed>28991265</pubmed></ref>。

　CAMSAPファミリータンパク質は、いずれも微小管のマイナス端に特異的に結合する性質を共有するが、サブタイプによって微小管結合領域の数や微小管に及ぼす影響が異なる。CAMSAP1は微小管結合ドメイン（MBD）を持たず、CKKドメインのみで微小管と相互作用するため、微小管のマイナス端を追跡する機能にとどまる。一方、CAMSAP2とCAMSAP3はMBDおよびCKKドメインを介して微小管と結合し、微小管重合の際は、マイナス端周辺を覆うように結合する。これにより、CAMSAP2/3に覆われた微小管のマイナス端は安定化され、[[重合]]・[[脱重合]]ともに抑制される。この安定化効果はCAMSAP3で特に顕著である[5]<ref name=Jiang2014><pubmed>24486153</pubmed></ref>。また、微小管脱重合因子である[[キネシン-13]] ([[MCAK]]) の微小管への結合を阻害することで、マイナス端の保護にも寄与している[6]<ref name=Hendershott2014><pubmed>24706919</pubmed></ref>。

　細胞内の微小管は、従来、[[中心体]]内部に存在する[[γ-tubulin ring complex]]を起点として重合すると考えられてきた。しかし近年では、中心体に依存しない微小管形成の存在が明らかとなり、CAMSAPファミリータンパク質がこの非中心体性微小管形成に関与していると考えられている。実際、[[γ-tubulin]]を欠損させた細胞において、いったん全ての微小管を脱重合させた後でも微小管が再形成されるが、この再形成にはCAMSAPsが不可欠である[7]<ref name=Tsuchiya2021><pubmed>34779859</pubmed></ref>。また、CAMSAP2およびCAMSAP3が微小管の重合起点となる様子は、再構成系や培養細胞系の両方で観察されており、この現象にはCAMSAPsの液-液相分離(LLPS)能が関与していると考えられている<ref name=Imasaki2022><pubmed>35762204</pubmed></ref><ref name=Tanaka2012><pubmed>23169647</pubmed></ref>[8, 9]。

　CAMSAPsの名前の由来通り、スペクトリンと直接結合すること、およびその結合が[[カルモジュリン]]で制御されることが確認されている[10]<ref name=King2014><pubmed>24117850</pubmed></ref>。

　CAMSAPファミリータンパク質は、様々な因子を介して、[[アクチン線維]]と直接または間接的に相互作用していると考えられている。たとえば、CAMSAP3の細胞内局在は、アクチン脱重合剤[[ラトランキュリン]]によって消失することから[11]<ref name=Toya2016><pubmed>26715742</pubmed></ref>、アクチン線維がその局在維持に必要であることが示されている。[[線虫]]のCAMSAPホモログである[[PTRN-1]]は、N末端のCHドメインを介してアクチン重合因子[[フォルミン]]と結合し、アクチン線維の重合を促進する[12]<ref name=Gong2018><pubmed>29567645</pubmed></ref>。 また、CAMSAPsのCC1およびCC2ドメインは、微小管とアクチン線維をつなぐリンカータンパク質である[[ACF7]]と結合する[13]<ref name=Ning2016><pubmed>27693509</pubmed></ref>ことが報告されている。これらの知見から、CAMSAPsは微小管マイナス端をアクチン線維にアンカーする役割を担っていると考えられている。

　CAMSAP3は、上皮細胞の極性形成に伴って頂端側に局在する。この局在には、CAMSAP3のCC1ドメインおよびCKKドメインが必要である。CAMSAP3の局在が乱れると、[[aPKC]]や[[ZO-1]]といった他の頂端局在タンパク質の局在も失われることから、CAMSAP3は極性形成に不可欠な因子であると考えられている。さらに、CAMSAP3のCKKドメインを欠損させると、マウス腸管上皮細胞において微小管の配向が乱れ、細胞核や細胞内小器官の位置異常に生じる[11]<ref name=Toya2016 />。

　神経細胞の発達において、CAMSAPファミリータンパク質は軸索の伸長および樹状突起の分枝形成に関与する。軸索の成長は微小管の伸張と極性に依存しており、CAMSAPが微小管のマイナス端に局在することで、成長円錐における微小管の安定化が促進される。このとき、CAMSAP1、CAMSAP2、CAMSAP3が協働的あるいは相補的に機能していると考えられているが、分化段階における軸索および樹状突起への局在や、翻訳後修飾を受けた微小管の認識の違いなど、未解明の点が多く、確立された知見には至っていない<ref name=Yau2014><pubmed>24908486</pubmed></ref><ref name=Pongrakhananon2018><pubmed>30190432</pubmed></ref><ref name=Zhou2020><pubmed>32839317</pubmed></ref>[14, 15, 16]。神経細胞の発達において、CAMSAPファミリータンパク質は軸索の伸長および樹状突起の分枝形成に関与する。軸索の成長は微小管の伸張と極性に依存しており、CAMSAPが微小管のマイナス端に局在することで、成長円錐における微小管の安定化が促進される。

　CAMSAP3のCKKドメインを欠損させた場合、[[初代培養]]した[[マウス]][[海馬]]ニューロンにおいて複数の[[軸索]]が形成されるという異常が観察される[15]<ref name=Pongrakhananon2018></ref>が、同様の現象はCAMSAP2では確認されていない。このような神経細胞の極性形成の異常は、CAMSAP1のノックアウトにおいても報告されており、CAMSAP1は[[MARK2]]キナーゼによる[[リン酸化]]を介して制御されていることが示されている[16]<ref name=Zhou2020></ref>。

　近年の研究により、CAMSAPの異常が神経疾患や[[発達障害]]に関連する可能性が示唆されている。たとえば、CAMSAP1の機能欠損は、[[てんかん]]を伴う[[滑脳症]]や[[脳回]]肥厚を引き起こすことが報告されている[17]<ref name=Khalaf-Nazzal2022><pubmed>36283405</pubmed></ref>。この研究で、神経細胞移動障害を持つ患者由来の[[iPS細胞]]を用いて[[神経前駆細胞]]から神経細胞への分化過程を観察し、増殖速度・分化速度の低下、[[アポトーシス]]率の上昇が示されている[17]<ref name=Khalaf-Nazzal2022 />。また、CAMSAP2についても、[[ゲノムワイド関連解析]]（[[GWAS]]）および細胞生物学的解析から、てんかんの発症リスクとの関連が報告されている[18]<ref name=Zhang2013><pubmed>24148305</pubmed></ref>。

　CAMSAPは細胞分裂や細胞極性の維持に関与することから、神経系以外でも、特に[[腫瘍]]の形成や転移に関与することが報告されている。たとえば、特定の[[肝癌]]ではCAMSAP2の発現亢進ががん細胞の浸潤と関連することが報告されており[19]<ref name=Li2020><pubmed>32206120</pubmed></ref>、一方でCAMSAP3の発現低下は、[[肺癌]]の悪性化、浸潤、血管新生に関与することが示されている<ref name=Pongrakhananon2018 /><ref name=Seephan2023><pubmed>37019300</pubmed></ref>[15, 20]。さらに、CAMSAP3は上皮細胞における頂端-[[基底]]極性の形成および維持に必須であり、その機能障害は、[[皮膚]][21]<ref name=Kobori2024><pubmed>38190868</pubmed></ref>、[[腸管]][11]<ref name=Toya2016></ref>、腎臓[22]<ref name=Mitsuhata2021><pubmed>33712686</pubmed></ref>、卵管[23]<ref name=Usami2021><pubmed>33468623 </pubmed></ref>などにおけるバリア機能、吸収機能、[[繊毛]]運動といった上皮機能の破綻を引き起こす可能性がある。