「シナプス」の版間の差分

DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年11月5日　原稿完成日：2013年月日<br>

担当編集委員：[http://researchmap.jp/Bito 尾藤 晴彦]（東京大学 大学院医学系研究科 神経生化学分野）<br>

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[[image:Complete_neuron_cell_diagram_en.png|thumb|350px|'''図1．ニューロン（神経細胞）の構造図'''<br>Dendrites=樹状突起、Rough ER (Nissl body)=粗面小胞体（ニッスル小体）、Polyribosomes=ポリリボソーム、Ribosomes=リボソーム、Golgi apparatus=ゴルジ体、Nucleus=細胞核、Nucleolus=核小体、Membrane=膜、Microtubule=微小管、Mitochondrion=ミトコンドリア、Smooth [[ER]]=滑面小胞体、Synapse (Axodendritic)=軸索樹状突起間シナプス、Synapse=シナプス、Microtubule Neurofibrils=[[微小管]]ニューロフィラメント、Neurotransmitter=神経伝達物質、Receptor=受容体、Synaptic vesicles=シナプス小胞、Synaptic cleft=シナプス間隙、Axon terminal=軸索末端、Node of Ranvier =ランヴィエの絞輪 、Myelin Sheath (Schwann cell)= シュワン細胞のミエリン鞘、Axon hillock=軸索小丘、 Nucleus (Schwann cell)=シュワン細胞の細胞核、Microfilament=[[マイクロフィラメント]]、Axon=軸索]]

　「シナプス」の名付け親はSherringtonであり、1897年に神経細胞が別の神経細胞につながる特徴的な構造を指して、synapsis（ギリシャ語で、”to clasp”:「留め具」や「握手」といった意味）と呼んだ。synapsisという言葉は多少改変され、1904年にはSherrington自身もsynapseと呼んでいる<ref name=ref2 />。

　神経細胞同士がシナプスで相互作用していることが光学顕微鏡により明らかになっても、形態的・機能的に神経細胞はつながっているのか否かの論争は50年以上にわたり続いた。Cajalのニューロン説（形態的には非連続で接触contiguityしている）とGolgiの網状説（形態的に連続continuityしている）は、1950年代に電子顕微鏡によりシナプス間隙があることが観察され、ニューロン説が正しいことが示された。情報伝達が化学的であるのか電気的であるのかはいわゆる「泡か電撃か」”soup versus spark” 論争である。1950年代後半になって多くのシナプスは化学シナプスである（電子顕微鏡でシナプス小胞が観察された）が、一部は明らかに電気シナプスであり、稀には化学的にも電気的にも情報伝達を行うシナプスがあることがわかった<ref name=ref3>Cowan, Sudhof and Stevens “Synapses” The Johns Hopkins University Press, 2001</ref> <ref name=ref4>Kuno “The Synapse: Function, Plasticity, and Neurotrophism” Oxford University Press, 1995</ref>。

　その後、Loewiによる水溶性情報伝達物質（後に[[アセチルコリン]]と同定）の発見をはじめ、化学シナプスにおける情報伝達に関わる様々な分子が巧妙な実験により明らかになり、Katzらのシナプス小胞仮説vesicle hypothesis（情報伝達が量子的単位を持っているという仮説）につながっていく。同時期には標本固定法と顕微鏡法が発達し、形態と機能の両面から研究が発展する足がかりとなった<ref name=ref3 />。

　1970年代、80年代前半には、アセチル[[コリン]]以外の神経伝達物質や、[[カルシウムイオン]]の下流の機構が次々と明らかになった。クローニングの技術と相まって、遺伝学的な探索ができるようになり、臨床分野の神経内科や精神科との関わりがはじまったのもこの頃である。

　1973年にはBliss & Lømoにより[[海馬]]における長期増強Long-Term Potentiation (LTP)が報告され、1982年には伊藤正男らにより小脳における長期[[抑圧]]Long-Term Depressionが報告された。

　1980年代頃からは分子生物学を用いて、シナプス形成synaptogenesisやシナプス可塑性synaptic plasticityが重要な研究テーマとして認識されるようになった<ref name=ref3 />。

　1990年代には、Kandelらにより、アメフラシを用いて行動の「慣れ」と「感作」に関連するシナプスの研究が進み、動物の学習行動の基盤にシナプス伝達効率の変化が存在し、その実体が[[カリウムチャネル]]の活性化と抑制であることが示された。なお、他に有名なモデルシナプスとしては、イカのGiant synapseや、聴覚中枢のCalyx of Heldなどがある<ref> Kandel, Schwartz and Jessell "Principles of Neural Science 4th ed." McGraw-Hill Medical, 2000</ref> <ref name=ref3 />。

#例えば[[神経筋接合部]]（NMJ; neuromuscular junction）や、腺に分布する[[神経終末]]をシナプスと呼ぶか

　電気信号として情報伝達されたシナプス前細胞が、[[シナプス前終末]]で化学的な情報伝達物質としてその情報を出力し、シナプス後細胞が化学的情報を受容体で受け取る仕組みを化学シナプスという<ref name=ref1 />。

[[image:Palay cerebellar synapse.jpg|thumb|350px|'''図2．小脳におけるシナプスの電子顕微鏡像'''<ref>Peters, Palay and Webster “Fine Structure of the Nervous System: Neurons and Their Supporting Cells” Oxford University Press, 1991</ref><br>電子密度が濃く、黒く見える部分がシナプス。軸索終末にはシナプス小胞が多数観察される。また、グリアがシナプスを包囲し、三者間シナプスを形成している。<br>

As：[[バーグマングリア]]、At：軸索終末、Ax：軸索、sp：スパイン、SR：[[滑面小胞体]]]]

　図2に示したとおり、化学シナプスは、基本的に2つの[[細胞膜]]（[[シナプス前膜]]・シナプス後膜）からなり、向かい合った細胞膜同士の隙間をシナプス間隙synaptic cleftと呼ぶ。

　多くの場合、シナプス前要素presynaptic elementsは[[軸索終末]]であり、その構造から終末ボタンpresynaptic boutonと呼ばれる。シナプス間隙に面する軸索膜（シナプス前膜）には、電子密度が高い裏打ち構造を持つ部位があり、アクティブゾーン（活性部位; active zone）という。アクティブゾーンは後述するように、[[開口放出]]の場と考えられている。

　一方、多くの場合、シナプス後要素postsynaptic elementは細胞体や樹状突起dendriteである。シナプス間隙を挟んだアクティブゾーンの対向面には膜の電子密度が高い裏打ち構造（[[シナプス後肥厚部]]：[[postsynaptic density]] ([[PSD]])）が厚く発達している<ref name=ref1 /> <ref> Shepherd “The Synaptic Organization of the Brain 5th ed.” Oxford University Press, 2004</ref>。

　シナプス前膜の厚さにくらべ[[シナプス後肥厚]]部が極端に厚いものを非対称性シナプスasymmetrical synapse（Gray 1型）と呼び、[[興奮性シナプス]]excitatory synapseの特徴とされている。シナプス間隙は約30 nmと広く、シナプス前終末のシナプス小胞の形状は小型球形である。なお、[[興奮性]]シナプスが樹状突起に投射する場合、樹状突起棘dendritic spineという特徴的な構造をとることがある。

　一方、シナプス前膜の厚さとシナプス後肥厚部の厚さがあまり変わらないものを対称性シナプスsymmetrical synapse（Gray 2型）と呼び、[[抑制性シナプス]]inhibitory synapseの特徴とされている。シナプス間隙は約20 nm弱であり、興奮性シナプスのシナプス間隙に比べて狭い<ref name=ref1 /> <ref> Shepherd “The Synaptic Organization of the Brain 5th ed.” Oxford University Press, 2004</ref>。

(1) シナプス前細胞の軸索で活動電位（膜の脱分極）が伝わり、シナプス前終末まで到達する。<br>

(3) カルシウムイオンの下流で一連のシグナル伝達が引き起こされる。<br>

(4,5) シナプス小胞synaptic vesicleが細胞膜と結合する。<br>

(6) 神経伝達物質neurotransmitterのパケットpacket (quantum)が開口放出される。<br>

(7) 伝達物質がシナプス間隙synaptic cleftを拡散する。<br>

(10) イオン透過型受容体ionotropic receptorのコンダクタンス（イオンの通りやすさ）を変化させる。<br>

(11) これによってシナプス電位（膜電位、シナプス後電位ともいう）が変化し、シナプス後部の興奮が引き起こされる。<br>

イオン透過型受容体によって制御されるこの機構は、速い情報伝達（1-20 msec程度）を担い、[[知覚]]、反射、自発運動を引き起こす。情報がシナプスを通過するのにかかる時間をシナプス遅延synaptic delayと呼ぶ。

(10a) なお、情報伝達物質は代謝型受容体metabotropic receptorをも活性化し、(12)セカンドメッセンジャーsecond messengerを通じて、他の代謝性効果も引き起こす。

(9a) シナプス前終末もまた情報伝達物質の標的である。 シナプス後部ではNOS（Nitric oxide synthase; 一酸化窒素合成酵素）がセカンドメッセンジャーである一酸化窒素や2-アラキドノイルグリセロール(2-AG)などをはじめとする[[エンドカンナビノイド]]が産生されることで、活動依存的にシナプス前終末の情報伝達物質の放出を調節している。この機構は、逆行性情報伝達とも呼ばれており、現在ではシナプスはただ単に一方向性の情報伝達を行うだけではなく、より複雑な、両方向性を持った細胞同士の接点と認識されている<ref> Shepherd “The Synaptic Organization of the Brain 4th ed.” Oxford University Press, 1998</ref>。

　興奮性シナプスでは、シナプス前細胞の発火がシナプス後細胞の興奮（脱分極）を促す。その機構として、興奮性シナプス電位（EPSP）・興奮性シナプス電流（EPSC）があり、情報伝達物質としては[[グルタミン酸]]が有名である。

　抑制性シナプスでは、シナプス前細胞の発火がシナプス後細胞の発火を抑制（過分極）する。その機構として、抑制性シナプス電位（IPSP）・興奮性シナプス電流（IPSC）があり、情報伝達物質としては[[GABA]]や[[グリシン]]が有名である<ref name=ref3 />。

　神経細胞がシナプスを介して相互に結合し、活動電位がいかにして神経伝達物質の放出を引き起こすかを解説してきたが、シナプス後細胞では、受け取った興奮性シナプス電位と抑制性シナプス電位が細胞体まで伝わり、軸索小丘axon hillockで統合され、最終的に発火するかどうかが決まる。この影響の相互作用を神経統合neural integrationと呼ぶ<ref> Neil R.Carlson著、泰羅雅登・中村克樹監訳「第3版 カールソン 神経科学テキスト　脳と行動」丸善株式会社、2010</ref>。

　なお、抑制性シナプスの発火は、必ずしも行動レベルでの抑制につながるわけではないので注意する必要がある<ref> Neil R.Carlson著、泰羅雅登・中村克樹監訳「第3版 カールソン 神経科学テキスト　脳と行動」丸善株式会社、2010</ref>。

　先ほど述べたように、シナプスでは、シナプス後部でAMPA受容体などの発現量を変える機構や、逆行性情報伝達によってシナプス前細胞の開口放出の特性を変える機構が備わっており、神経統合の際の重み付けも含め、記憶や学習に重要な役割を果たしていると考えられている<ref name=ref1 />。

　電気シナプスの本体は、ギャップ結合gap junctionである。シナプス前膜と後膜の脂質二重膜が3 nmほどの狭い隙間を挟んで対向しており、両膜上に対になって分布する膜貫通型チャネルタンパク粒子コネクソンconnexonによって連結されている。コネクソン一つは、6個のコネキシン分子が輪状に配列した構造をしており、コネクソン中心に前膜と後膜を貫く穴central channelが作られ、これによってシナプス前後の細胞質間でイオン分子などの低分子の物質交換を可能にしている<ref name=ref1 />。

　シナプス形成のはじめのステップは軸索と樹状突起の相互認識の過程である。この過程には、軸索誘導axon guidanceや、neurexin/neuroliginなどのシナプス形成分子による[[標的認識]]target recognitionをはじめ、様々な機構が関与しており、シナプスの多様性と標的特異性を確保していると考えられている<ref name=ref1 />。

　シナプス形成段階初期で、過剰なシナプスを形成し、発達過程において必要な結合だけが強められ、不要な結合が除去されて成熟した機能的な神経回路が完成する過程をシナプスの刈り込みsynaptic prunningと呼ぶ。

　また、シナプス前細胞の発火がシナプス後細胞を発火させるとその神経細胞同士の結合が強くなるという[[ヘブ則]][[Hebbian learning]] ruleが知られている。

　活動が亢進したシナプスは、よりシナプスが安定になりやすい「タグ」がつくという[[シナプスタグ仮説]]synaptic tagging hypothesisも提唱されている。

　neurexin/neuroliginなどの[[シナプス接着分子]]の異常は[[精神疾患]]とも深く関わることが明らかになっており、エピゲノミックな制御やコピー数多型などの新しい知見も含めて今後の研究の発展が望まれる<ref><pubmed> 20510934 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 19563756 </pubmed></ref>。

新規研究法の開発も目覚しい。二光子励起顕微鏡法や神経伝達物質の uncaging法により、スパイン形成の機構に迫る試みがなされており、[[細胞骨格]]タンパク質や[[足場タンパク質]]の関与もホットなトピックである<ref><pubmed> 15190253 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 15378037 </pubmed></ref>。

　Deisserothらによる[[光遺伝学]]optogeneticsにより、光学的に細胞の膜電位を制御できるようになり、シナプス・細胞レベルと回路レベルをつなぐ重要なツールになると考えられる<ref><pubmed> 21692661</pubmed></ref>。

すなわち、三者間シナプスtripartite synapseとして、アストロサイトastrocyteが積極的に情報伝達に関与しているという仮説や、アストロサイト・ミクログリアmicrogliaがシナプスの維持を制御しているという知見である<ref><pubmed> 19194443</pubmed></ref>。