脳科学辞典

P2X受容体

2015年11月23日 (月) 15:33時点におけるWikiSysop (トーク | 投稿記録)による版

津田 誠
九州大学大学院薬学研究院　医療薬科学部門　薬理学分野
DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2013年6月14日　原稿完成日：2013年XX月XX日
担当編集委員：林 康紀（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）

英語名: P2 purinergic receptor 独：P2 purinerge Rezeptoren　仏：récepteur purinergique P2

　P2X受容体は、ATPをリガンドとする細胞表面受容体であり、Na+、Ca2+およびK+いずれも通す、リガンド依存性非選択的陽イオンチャネルである。

ATP P2X receptor
3h9v.pdb
P2X4受容体の構造。3h9v​による。
Identifiers
Symbol P2X_receptor
Pfam PF00864
InterPro IPR001429
PROSITE PDOC00932
TCDB 1.A.7
OPM superfamily 202
OPM protein 3h9v

P2X受容体とは

　P2X受容体は、細胞外のプリンヌクレオチド（ATP、ADP）、ピリミジンヌクレオチド（UTP、UDP）、糖ヌクレオチドなどを内因性リガンドとする細胞表面受容体である。細胞膜を2回貫通するサブユニット（7種類：P2X1～P2X7）3分子がホモあるいはヘテロ三量体を形成し、一つのチャネルとなる。P2X受容体は、Na+、Ca2+およびK+いずれも通す非選択的陽イオンチャネルである。P2X7以外のP2X受容体は、1～10 μM程度の細胞外ATPにより活性化される（P2X7受容体だけは活性化本体がATP4-と考えられているため、その活性化に非常に高濃度のATP（0.1～1 mM）が必要である）。P2X1とP2X3受容体はATP刺激により急速に不活性化し、繰り返し刺激により著明な脱感作を示すが、P2X2、P2X4、P2X5、P2X7受容体はそれらが軽度である。

　P2X受容体は、同じくプリンヌクレオチドをリガンドとするがGタンパク質共役型受容体であるP2Y受容体、アデノシンに対する受容体であるP1受容体ファミリーと共にプリン受容体と呼ばれている[1] [2]。

　なお、本項における受容体の表記は、IUPHAR 国際薬理学連合でのデータベース掲載名に従った。

サブタイプ

P2X1受容体

　P2X1受容体は血小板やマスト細胞、リンパ球といった血液細胞に多く発現する。血小板においては、トロンビン受容体を介した血小板の凝集に関与することが分かっており、P2X1受容体欠損マウスにおいて血栓形成の抑制および出血時間の延長が見られる[3] [4]。また、好中球にも発現し、ATP誘発性の遊走を引き起こすことで免疫反応に関与する[5]。一方、平滑筋にも多く発現し、収縮を引き起こすことが分かっており、腎血管の自動調節能や男性不妊症などへの関与が報告されている[6] [7]。中枢神経系では、アストロサイトに発現している[8]が、その機能や役割は明確にはなっていない。

P2X2受容体

　P2X受容体の中で最も広範に発現する受容体であり、中枢（嗅球、大脳皮質、基底核、間脳、中脳、小脳、延髄および脊髄後角）および末梢神経系（感覚神経節および自律神経節）に特に高発現している[9][10]。一方で、P2X2受容体欠損マウスでは、低酸素に対する換気応答への関与が示されているものの[11]、著明な神経活動の異常は認められないため、その生理的役割には不明な点が多い。末梢では、網膜や蝸牛、味蕾などに発現が見られる[1] [12]。蝸牛においては、蝸牛内電位の調節に関与することが分かっており、騒音による発現上昇や難聴への関与が報告されている[13] [14]。また、P2X2受容体は、P2X3受容体とヘテロ三量体（P2X2/3ヘテロマー受容体）を形成することも知られており[15]、痛み信号の発生や膀胱反射機能に関与している[16] [17]。最近では、前頭葉皮質のP2X2受容体を刺激することでうつ病様行動が抑制されることがマウスの実験で示されている[18]。

P2X3受容体

　一次求心性感覚神経の主にC線維に高発現する[19]。侵害刺激が加わると活動電位を引き起こし、侵害受容性疼痛や神経障害性疼痛に関与する。また、P2X2/3ヘテロ受容体としても存在し、Aδ線維において機械的アロディニアの発生に関与する[16]。P2X3受容体欠損マウスでは疼痛行動の抑制[20] [21]、さらにP2X3受容体選択的拮抗薬（A317491）による鎮痛効果が報告されている[22]。第3世代ビスホスホネート製剤であるミノドロン酸は、P2X2/3受容体阻害作用と鎮痛作用を示す[23]。生理的機能としては、蠕動反射や膀胱容量反射への関与が明らかとなっており[20]、過敏性腸症候群や尿路機能障害への関与も報告されている[1] [2]。

P2X4受容体

　P2X4受容体は、他のP2X受容体よりカルシウム透過性が高いことが特徴である[24]。また、腸管糞線虫症の駆虫薬イベルメクチンによりアロステリックにATPの作用が増強される[25]。P2X4受容体は、ヒトにおいて脳や脊髄、心臓、肺、肝臓、腎臓など幅広い器官に発現している[26]。ゼブラフィッシュ由来P2X4受容体の閉状態に相当するアポ型や開状態に相当するATP結合型のX線結晶構造も明らかとなっている[27] [28]。細胞内での分布は、リソソームに局在する特徴を持つが、リソソーム内腔側のP2X4受容体にある複数の糖鎖のためタンパク分解を免れている[29]。脊髄のミクログリア細胞のP2X4受容体が神経障害性疼痛に重要であること[30]や、マクロファージのP2X4受容体が炎症性疼痛に関与することが報告されている[31]。また、血管内皮細胞に発現するP2X4受容体は血管拡張反応や血流変化により誘導される血管のリモデリングにも関与する[32]。パロキセチンなどの抗うつ薬がP2X4受容体に対して阻害作用を有することも認められている[33]。

P2X5受容体

　ニワトリおよびカエル由来のP2X5受容体はATPに応答するものの、哺乳類やゼブラフィッシュP2X5受容体は非常に小さい応答しか示さない[10]。また、ヒトP2X5受容体はエクソン10が欠損しているため、機能的な受容体にはならない。一方で、P2X5受容体は、ASIC3と分子複合体を形成し、pH感受性を増加させ、筋肉虚血による低pHやATPの感知に関与していることが報告されている[34]。神経系における役割は不明である。

P2X6受容体

　P2X6受容体はATPに対して非常に微弱な応答しか誘発せず、ホモ三量体を形成できないという報告もある[10]。中枢や末梢神経系におけるP2X6受容体の発現分布がP2X2やP2X4受容体と類似していることから、P2X6はこれらのP2X受容体とヘテロ三量体受容体として機能している可能性が考えられている。しかし、P2X6受容体の機能や役割は明らかになっていない。

P2X7受容体

　以前はP2Zとも呼ばれていた。他のP2X受容体に比べて細胞内のC末端が非常に長いのが特徴的であり、他のタンパク質と物理的に相互作用することが報告されている[35]。作動薬としてBzATP、拮抗薬としてPPADSやbrilliant blue Gが知れているが、最近では、多くの選択的拮抗薬（A-317491、A-438079、AZ11645373など）が開発されている[36]。P2X7受容体は、マクロファージやミクログリア、単球、肥満細胞、リンパ球および表皮ランゲルハンス細胞など主に免疫系の細胞で多く発現している[37]。P2X7受容体はサイトカイン産生やアポトーシスを制御することが知られ、アルツハイマー病やパーキンソン病、多発性硬化症、骨粗しょう症、神経障害性疼痛など様々な病態に関与する[37] [38] [39] [40]。また、P2X7受容体をコードする遺伝子のコーディング配列内の変動が、マウスとヒトの両方で慢性疼痛の感受性に影響を及ぼすことも報告されている[41]。P2X7受容体機能は複数の研究グループにより樹立されたP2X7遺伝子欠損マウスで解析されているが、P2X7受容体機能が完全に欠失していないものもあり、表現型の解釈には注意が必要である[10]。

受容体 遺伝子 Allen Brain Atlas アゴニスト アンタゴニスト アロステリック調節薬
P2X1 P2RX1 75889827 BzATP
αβ-meATP
L-βγ-meATP 		TNP-ATP
Ip5I
NF023
NF449 		MRS 2219 (活性化)
P2X2 P2RX2 69860986 ミノドロン酸
P2X3 P2RX3 73834463 BzATP
αβ-meATP 		TNP-ATP
AF353
A317491
RO3
ミノドロン酸
P2X4 P2RX4 69860987 パロキセチン イベルメクチン (活性化)
P2X5 P2RX5 69863245
P2X6 P2RX6 72183007
P2X7 P2RX7 81600560 BzATP PPADS
デカバナジン酸
A804598
brilliant blue G
A839977
A740003
A438079		 チェレリスリン (抑制)
イベルメクチン (活性化)
AZ11645373 (抑制)
KN62

関連項目

参考文献

  1. ↑ 1.0 1.1 1.2 Burnstock, G. (2007).
    Physiology and pathophysiology of purinergic neurotransmission. Physiological reviews, 87(2), 659-797. [PubMed:17429044] [WorldCat] [DOI]
  2. ↑ 2.0 2.1 Burnstock, G. (2008).
    Purinergic signalling and disorders of the central nervous system. Nature reviews. Drug discovery, 7(7), 575-90. [PubMed:18591979] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ Erhardt, J.A., Toomey, J.R., Douglas, S.A., & Johns, D.G. (2006).
    P2X1 stimulation promotes thrombin receptor-mediated platelet aggregation. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH, 4(4), 882-90. [PubMed:16634759] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ Nurden, A.T. (2007).
    Does ATP act through P2X(1) receptors to regulate platelet activation and thrombus formation? Journal of thrombosis and haemostasis : JTH, 5(5), 907-9. [PubMed:17461925] [WorldCat] [DOI]
  5. ↑ Lecut, C., Frederix, K., Johnson, D.M., Deroanne, C., Thiry, M., Faccinetto, C., ..., & Oury, C. (2009).
    P2X1 ion channels promote neutrophil chemotaxis through Rho kinase activation. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 183(4), 2801-9. [PubMed:19635923] [WorldCat] [DOI]
  6. ↑ Vial, C., & Evans, R.J. (2000).
    P2X receptor expression in mouse urinary bladder and the requirement of P2X(1) receptors for functional P2X receptor responses in the mouse urinary bladder smooth muscle. British journal of pharmacology, 131(7), 1489-95. [PubMed:11090125] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  7. ↑ Mulryan, K., Gitterman, D.P., Lewis, C.J., Vial, C., Leckie, B.J., Cobb, A.L., ..., & Evans, R.J. (2000).
    Reduced vas deferens contraction and male infertility in mice lacking P2X1 receptors. Nature, 403(6765), 86-9. [PubMed:10638758] [WorldCat] [DOI]
  8. ↑ Lalo, U., Pankratov, Y., Wichert, S.P., Rossner, M.J., North, R.A., Kirchhoff, F., & Verkhratsky, A. (2008).
    P2X1 and P2X5 subunits form the functional P2X receptor in mouse cortical astrocytes. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 28(21), 5473-80. [PubMed:18495881] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  9. ↑ Ciruela, F., Casadó, V., Rodrigues, R.J., Luján, R., Burgueño, J., Canals, M., ..., & Franco, R. (2006).
    Presynaptic control of striatal glutamatergic neurotransmission by adenosine A1-A2A receptor heteromers. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 26(7), 2080-7. [PubMed:16481441] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  10. ↑ 10.0 10.1 10.2 10.3 Kaczmarek-Hájek, K., Lörinczi, E., Hausmann, R., & Nicke, A. (2012).
    Molecular and functional properties of P2X receptors--recent progress and persisting challenges. Purinergic signalling, 8(3), 375-417. [PubMed:22547202] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  11. ↑ Rong, W., Gourine, A.V., Cockayne, D.A., Xiang, Z., Ford, A.P., Spyer, K.M., & Burnstock, G. (2003).
    Pivotal role of nucleotide P2X2 receptor subunit of the ATP-gated ion channel mediating ventilatory responses to hypoxia. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 23(36), 11315-21. [PubMed:14672995] [PMC] [WorldCat]
  12. ↑ Finger, T.E., Danilova, V., Barrows, J., Bartel, D.L., Vigers, A.J., Stone, L., ..., & Kinnamon, S.C. (2005).
    ATP signaling is crucial for communication from taste buds to gustatory nerves. Science (New York, N.Y.), 310(5753), 1495-9. [PubMed:16322458] [WorldCat] [DOI]
  13. ↑ Wang, J.C., Raybould, N.P., Luo, L., Ryan, A.F., Cannell, M.B., Thorne, P.R., & Housley, G.D. (2003).
    Noise induces up-regulation of P2X2 receptor subunit of ATP-gated ion channels in the rat cochlea. Neuroreport, 14(6), 817-23. [PubMed:12858039] [WorldCat] [DOI]
  14. ↑ Yan, D., Zhu, Y., Walsh, T., Xie, D., Yuan, H., Sirmaci, A., ..., & Liu, X.Z. (2013).
    Mutation of the ATP-gated P2X(2) receptor leads to progressive hearing loss and increased susceptibility to noise. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 110(6), 2228-33. [PubMed:23345450] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  15. ↑ Lewis, C., Neidhart, S., Holy, C., North, R.A., Buell, G., & Surprenant, A. (1995).
    Coexpression of P2X2 and P2X3 receptor subunits can account for ATP-gated currents in sensory neurons. Nature, 377(6548), 432-5. [PubMed:7566120] [WorldCat] [DOI]
  16. ↑ 16.0 16.1 Tsuda, M., Koizumi, S., Kita, A., Shigemoto, Y., Ueno, S., & Inoue, K. (2000).
    Mechanical allodynia caused by intraplantar injection of P2X receptor agonist in rats: involvement of heteromeric P2X2/3 receptor signaling in capsaicin-insensitive primary afferent neurons. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 20(15), RC90. [PubMed:10899177] [PMC] [WorldCat]
  17. ↑ Cockayne, D.A., Dunn, P.M., Zhong, Y., Rong, W., Hamilton, S.G., Knight, G.E., ..., & Ford, A.P. (2005).
    P2X2 knockout mice and P2X2/P2X3 double knockout mice reveal a role for the P2X2 receptor subunit in mediating multiple sensory effects of ATP. The Journal of physiology, 567(Pt 2), 621-39. [PubMed:15961431] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  18. ↑ Cao, X., Li, L.P., Wang, Q., Wu, Q., Hu, H.H., Zhang, M., ..., & Gao, T.M. (2013).
    Astrocyte-derived ATP modulates depressive-like behaviors. Nature medicine, 19(6), 773-7. [PubMed:23644515] [WorldCat] [DOI]
  19. ↑ Chen, C.C., Akopian, A.N., Sivilotti, L., Colquhoun, D., Burnstock, G., & Wood, J.N. (1995).
    A P2X purinoceptor expressed by a subset of sensory neurons. Nature, 377(6548), 428-31. [PubMed:7566119] [WorldCat] [DOI]
  20. ↑ 20.0 20.1 Cockayne, D.A., Hamilton, S.G., Zhu, Q.M., Dunn, P.M., Zhong, Y., Novakovic, S., ..., & Ford, A.P. (2000).
    Urinary bladder hyporeflexia and reduced pain-related behaviour in P2X3-deficient mice. Nature, 407(6807), 1011-5. [PubMed:11069181] [WorldCat] [DOI]
  21. ↑ Souslova, V., Cesare, P., Ding, Y., Akopian, A.N., Stanfa, L., Suzuki, R., ..., & Wood, J.N. (2000).
    Warm-coding deficits and aberrant inflammatory pain in mice lacking P2X3 receptors. Nature, 407(6807), 1015-7. [PubMed:11069182] [WorldCat] [DOI]
  22. ↑ Jarvis, M.F., Burgard, E.C., McGaraughty, S., Honore, P., Lynch, K., Brennan, T.J., ..., & Faltynek, C. (2002).
    A-317491, a novel potent and selective non-nucleotide antagonist of P2X3 and P2X2/3 receptors, reduces chronic inflammatory and neuropathic pain in the rat. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 99(26), 17179-84. [PubMed:12482951] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  23. ↑ Kakimoto, S., Nagakura, Y., Tamura, S., Watabiki, T., Shibasaki, K., Tanaka, S., ..., & Okada, M. (2008).
    Minodronic acid, a third-generation bisphosphonate, antagonizes purinergic P2X(2/3) receptor function and exerts an analgesic effect in pain models. European journal of pharmacology, 589(1-3), 98-101. [PubMed:18565509] [WorldCat] [DOI]
  24. ↑ Khakh, B.S., Burnstock, G., Kennedy, C., King, B.F., North, R.A., Séguéla, P., ..., & Humphrey, P.P. (2001).
    International union of pharmacology. XXIV. Current status of the nomenclature and properties of P2X receptors and their subunits. Pharmacological reviews, 53(1), 107-18. [PubMed:11171941] [WorldCat]
  25. ↑ North, R.A. (2002).
    Molecular physiology of P2X receptors. Physiological reviews, 82(4), 1013-67. [PubMed:12270951] [WorldCat] [DOI]
  26. ↑ Garcia-Guzman, M., Soto, F., Gomez-Hernandez, J.M., Lund, P.E., & Stühmer, W. (1997).
    Characterization of recombinant human P2X4 receptor reveals pharmacological differences to the rat homologue. Molecular pharmacology, 51(1), 109-18. [PubMed:9016352] [WorldCat] [DOI]
  27. ↑ Kawate, T., Michel, J.C., Birdsong, W.T., & Gouaux, E. (2009).
    Crystal structure of the ATP-gated P2X(4) ion channel in the closed state. Nature, 460(7255), 592-8. [PubMed:19641588] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  28. ↑ Hattori, M., & Gouaux, E. (2012).
    Molecular mechanism of ATP binding and ion channel activation in P2X receptors. Nature, 485(7397), 207-12. [PubMed:22535247] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  29. ↑ Qureshi, O.S., Paramasivam, A., Yu, J.C., & Murrell-Lagnado, R.D. (2007).
    Regulation of P2X4 receptors by lysosomal targeting, glycan protection and exocytosis. Journal of cell science, 120(Pt 21), 3838-49. [PubMed:17940064] [WorldCat] [DOI]
  30. ↑ Tsuda, M., Shigemoto-Mogami, Y., Koizumi, S., Mizokoshi, A., Kohsaka, S., Salter, M.W., & Inoue, K. (2003).
    P2X4 receptors induced in spinal microglia gate tactile allodynia after nerve injury. Nature, 424(6950), 778-83. [PubMed:12917686] [WorldCat] [DOI]
  31. ↑ Ulmann, L., Hirbec, H., & Rassendren, F. (2010).
    P2X4 receptors mediate PGE2 release by tissue-resident macrophages and initiate inflammatory pain. The EMBO journal, 29(14), 2290-300. [PubMed:20562826] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  32. ↑ Yamamoto, K., Sokabe, T., Matsumoto, T., Yoshimura, K., Shibata, M., Ohura, N., ..., & Ando, J. (2006).
    Impaired flow-dependent control of vascular tone and remodeling in P2X4-deficient mice. Nature medicine, 12(1), 133-7. [PubMed:16327800] [WorldCat] [DOI]
  33. ↑ Nagata, K., Imai, T., Yamashita, T., Tsuda, M., Tozaki-Saitoh, H., & Inoue, K. (2009).
    Antidepressants inhibit P2X4 receptor function: a possible involvement in neuropathic pain relief. Molecular pain, 5, 20. [PubMed:19389225] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  34. ↑ Birdsong, W.T., Fierro, L., Williams, F.G., Spelta, V., Naves, L.A., Knowles, M., ..., & McCleskey, E.W. (2010).
    Sensing muscle ischemia: coincident detection of acid and ATP via interplay of two ion channels. Neuron, 68(4), 739-49. [PubMed:21092862] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  35. ↑ Kim, M., Jiang, L.H., Wilson, H.L., North, R.A., & Surprenant, A. (2001).
    Proteomic and functional evidence for a P2X7 receptor signalling complex. The EMBO journal, 20(22), 6347-58. [PubMed:11707406] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  36. ↑ Coddou, C., Yan, Z., Obsil, T., Huidobro-Toro, J.P., & Stojilkovic, S.S. (2011).
    Activation and regulation of purinergic P2X receptor channels. Pharmacological reviews, 63(3), 641-83. [PubMed:21737531] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  37. ↑ 37.0 37.1 Skaper, S.D., Debetto, P., & Giusti, P. (2010).
    The P2X7 purinergic receptor: from physiology to neurological disorders. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 24(2), 337-45. [PubMed:19812374] [WorldCat] [DOI]
  38. ↑ Gartland, A., Skarratt, K.K., Hocking, L.J., Parsons, C., Stokes, L., Jørgensen, N.R., ..., & Wiley, J.S. (2012).
    Polymorphisms in the P2X7 receptor gene are associated with low lumbar spine bone mineral density and accelerated bone loss in post-menopausal women. European journal of human genetics : EJHG, 20(5), 559-64. [PubMed:22234152] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  39. ↑ Cotrina, M.L., & Nedergaard, M. (2009).
    Physiological and pathological functions of P2X7 receptor in the spinal cord. Purinergic signalling, 5(2), 223-32. [PubMed:19205927] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  40. ↑ Chessell, I.P., Hatcher, J.P., Bountra, C., Michel, A.D., Hughes, J.P., Green, P., ..., & Buell, G.N. (2005).
    Disruption of the P2X7 purinoceptor gene abolishes chronic inflammatory and neuropathic pain. Pain, 114(3), 386-96. [PubMed:15777864] [WorldCat] [DOI]
  41. ↑ Sorge, R.E., Trang, T., Dorfman, R., Smith, S.B., Beggs, S., Ritchie, J., ..., & Mogil, J.S. (2012).
    Genetically determined P2X7 receptor pore formation regulates variability in chronic pain sensitivity. Nature medicine, 18(4), 595-9. [PubMed:22447075] [PMC] [WorldCat] [DOI]
「https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=P2X受容体&oldid=32490」から取得