「転写制御因子」の版間の差分

DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2013年11月8日　原稿完成日：2013年月日<br>

担当編集委員：[http://researchmap.jp/noriko1128 大隅 典子]（東北大学 大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センター 脳神経科学コアセンター 発生発達神経科学分野）<br>

　遺伝子の転写は、[[wikipedia:ja:RNA|RNA]]ポリメラーゼがDNAを鋳型として相補的な[[wikipedia:ja: RNA|RNA]]を5’から3’の方向へ合成する反応である。転写においてRNAポリメラーゼの他に必要とされるタンパク質を転写因子 (transcription factor) という。その中で、転写制御因子はDNAに結合し、転写を調節するタンパク質であり、転写を促進するものを転写活性化因子、抑えるものを転写抑制因子という<ref name=ref1 />。一方、DNAに直接結合せず、転写制御因子とRNAポリメラーゼなどとの仲介役として転写を調節するタンパク質複合体は[[メディエーター]]である。メディエーターの機能は多岐に渡り、転写を活性化する[[コアクチベーター]]や、転写を抑制する[[コリプレッサー]]として働く<ref name=ref4><pubmed>15680973</pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed>20940737</pubmed></ref>。メディエーター以外にも、コアクチベーターやコリプレッサーと呼ばれる因子があり、[[ヒストン]]の[[アセチル化]]や[[メチル化]]などを介して、[[クロマチン]]の状態を制御する<ref name=ref5 /><ref name=ref8><pubmed>21321607</pubmed></ref>。DNA上で転写の活性化に働く領域は[[エンハンサー]]、転写を抑制する領域が[[サイレンサー]]であり、それぞれ複数の転写制御因子が結合することが多い<ref name=ref15><pubmed>12853946</pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed>21358745</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>22868264</pubmed></ref>。

　転写抑制では、サイレンサーに結合した転写抑制因子が[[transducin-like Enhancer of split]]/[[groucho-related gene]]（[[TLE]]/[[Grg]]）や[[nuclear receptor corepressor]]/[[silencing mediator for retinoic and thyroid receptors]]（[[NcoR]]/[[SMRT]]）などのコリプレッサーを介して[[ヒストンデアセチラーゼ]]を引き寄せ、ヒストンのアセチル基を除去することによりヌクレオソームを安定化させ遺伝子を不活化する<ref><pubmed>18721877</pubmed></ref><ref><pubmed>21049000</pubmed></ref>。また、[[ヒストンメチルトランスフェラーゼ]]を引き寄せ、ヒストンの特定の部位をメチル化し、転写が起きないクロマチン状態を維持することにより抑制する場合もある<ref name=ref5 /><ref name=ref8 />。

　転写抑制因子の[[neuron-restrictive silencer factor]]/[[RE1-silencing transcription factor]]（[[NRSF]]/[[REST]]）は、サイレンサー中の塩基配列[[neural restrictive silencer element]]/[[repressor element 1]]（[[NRSE]]/[[RE1]]）に結合し、コリプレッサーを介したヒストンデアセチラーゼやヒストンメチルトランスフェラーゼの作用により、神経細胞で働く''[[superior cervical ganglia 10]]（[[SCG10]]）'' などの遺伝子の転写を非神経細胞で抑える<ref><pubmed>16150588</pubmed></ref>。

　転写制御因子の構造については、[http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do Protein Data Bank]や[http://pfam.sanger.ac.uk/ Pfam]などのデータベースで検索できる。

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　ホメオボックスがコードする約60個のアミノ酸配列である。[[ショウジョウバエ]]の体節形成の研究で発見され、ヒトを含む高等動物までホモログ間でよく保存されている<ref><pubmed>11470884</pubmed></ref>。[[へリックス・ターン・へリックス構造]]をとり、2番目のヘリックスがDNAの主溝に入り込んで結合する。アミノ酸配列の類似性やホメオドメインの外のモチーフから、さらにサブファミリーに分けられる。ホメオドメインが結合するコンセンサス配列の代表としてATTAが知られ、サブファミリーにより認識配列が異なる<ref><pubmed>18585359</pubmed></ref>。

　[[mammalian achaete-scute homolog 1]]/[[achaete-scute complex homolog 1]]（[[Mash1]]/[[Ascl1]]）や[[mammalian atonal homolog 1]]/[[atonal homolog 1]]（[[Math1]]/[[Atoh1]]）などの神経分化を開始させるプロニューラル因子などに見られる<ref name=ref10><pubmed>12094208</pubmed></ref>。[[transcription factor 3]]（[[E12]]/[[Tcf3]]）タンパク質などのへリックス・ループ・へリックスドメインとヘテロ[[wikipedia:ja:二量体|二量体]]を形成し、DNAに結合する。コンセンサス配列として、プロニューラル因子などの転写活性化因子が結合する[[E box]] (CANNTG) と、[[hairy, Enhancer of split 1]]（[[Hes1]]）などの転写抑制因子が結合する[[N box]] ([[CACNAG]]) などが知られている<ref name=ref11><pubmed>17329370</pubmed></ref>。

　[[transforming growth factor-&beta;]]（[[TGF-&beta;]]）ファミリーの分泌タンパク質が膜[[受容体]]に結合すると、[[Mad homology 1]]（[[MH1]]）ドメイン型因子の[[Smad2]]と[[Smad3]]はリン酸化され、[[Smad4]]とヘテロ二量体を形成後、核に移行して転写を制御する<ref><pubmed>21565618</pubmed></ref>。

　発生過程では、多数の転写制御因子が働く。神経発生の初期においては、Pax6や[[empty spiracles homeobox 2]]（[[Emx2]]）、[[NK6 homeobox 6.1]]（[[Nkx6.1]]）などのホメオドメイン型因子が[[神経管]]の[[前後軸]]や[[背腹軸]]に沿って特異的に発現し、[[終脳]]形成を制御する<ref><pubmed>19143049</pubmed></ref>。Hoxファミリーのタンパク質は、[[後脳]]と[[脊髄]]の前後軸沿いの特定の領域の個性に関わり、[[運動神経]]細胞などの分化を正常に進めるために必須である<ref name=ref13><pubmed>18524570</pubmed></ref>。

　ホメオボックス遺伝子の''[[distal-less homeobox 1]]（[[Dlx1]]）'' と''[[Dlx2]]'' は、[[大脳基底核原基]]由来の細胞で発現し、大脳のGABA作動性神経細胞の産生に必須である<ref><pubmed>19428236</pubmed></ref>。

　CREBは、神経活動で活性化されシナプスの構造を制御する遺伝子の転写を調節し、[[長期記憶]]の形成に関与する<ref name=ref18 /><ref name=ref12 />。