「神経突起自己回避」の版間の差分

　神経突起自己回避の概念は、[[wj:ヒル|ヒル]]（''[[w:Hirudo medicinalis|Hirudo medicinalis]]''）の[[機械感覚ニューロン]]の軸索の詳細な観察をもとに提唱された<ref><pubmed>5711143</pubmed></ref>［1］。すなわち、同じ機械感覚ニューロン由来の分岐した軸索はほとんどオーバーラップせずに空間を埋めるのに対し、異なるニューロン由来の軸索は頻繁に重なり合う。この観察から、神経突起は互いに “自己”か“非自己”を認識して自己を避ける機構が存在する可能性が示唆され、この機構は「自己回避」“self-avoidance”と名付けられた<ref>'''Kramer, A.P. (1982).'''<br>The development of neuronal arborizations in the leech.<br>Neuronal Development: Cellular Approaches in invertebrates, pp882-85</ref>［2］ <ref><pubmed>6317810</pubmed></ref>［3］('''図1''')。

　神経突起自己回避は、神経突起上の特定の細胞表面分子の結合を介して起こる。細胞表面分子の下流シグナルによって[[細胞骨格]]が制御されて、神経突起の伸展停止あるいは退縮が起き、結果として局所で自己の神経突起どうしの反発が起こる<ref><pubmed>29972794</pubmed></ref> ［4］。これまでに、無脊椎・脊椎動物の様々なニューロンで神経突起の自己回避を制御する細胞表面分子が多数同定されており、それらを欠失させると反発作用が消失して神経突起の著しい交錯がみられるようになる('''図2''')。したがって、神経突起は積極的に自己の接触を回避しなければ正しい空間配置を確立できないと考えられる。実際、ニューロンでは同じホモフィリックな[[接着分子]]が発現しており、それらを介して自然と神経突起が接着して束化してしまうと考えられる。

　同種親和性結合能をもつ進化的に保存された細胞接着分子で、細胞外領域には10個の[[免疫グロブリン領域]]と6個の[[フィブロネクチンリピート]]が存在する。[[選択的スプライシング]]によって、細胞外領域には19,008種類のバリアントが存在し、1つのDscam1遺伝子から合計で38,016種類のアイソフォームがつくられる<ref><pubmed>10892653</pubmed></ref>［5］('''図3''')。DSCAM1は同じアイソフォームどうしが細胞外領域で特異的に結合し、その結果、細胞内領域を介したシグナルにより反発作用を生じる。それぞれのニューロンはランダムにDscam1アイソフォームを発現しているが、同じ細胞由来の突起どうしでは同じアイソフォームが発現しており、それらの同種親和性結合によって反発作用が生じて神経突起の自己回避が起こる<ref><pubmed>15339666</pubmed></ref>［6］<ref><pubmed>17889655</pubmed></ref>［7］。

　ショウジョウバエ感覚ニューロンや中枢[[キノコ体]]ニューロンでDscam1を欠失させると、同じニューロン由来の神経突起の自己交錯が著しく増加する('''図2''')<ref><pubmed>15339649</pubmed></ref>［8］<ref><pubmed>17481395</pubmed></ref>［9］<ref><pubmed>17482551</pubmed></ref>［10］<ref><pubmed>17481394</pubmed></ref>［11］。ただし、神経突起の自己回避に必要なのはDSCAM1アイソフォームの多様性ではなくあくまで同一アイソフォームによる結合であり、アイソフォームの多様性は自己と非自己の識別に関わるとされている<ref><pubmed>19794492</pubmed></ref>［12］。

　ショウジョウバエ感覚ニューロンで発現する細胞接着分子[[インテグリン]]と上皮から分泌される[[ラミニン]]が結合することで樹状突起の自己回避が起こる<ref name=ref22243747 ><pubmed>22243747</pubmed></ref>［13］<ref name=ref22243748 ><pubmed>22243748</pubmed></ref>［14］。

　上皮から分泌される[[Sema2b]]とショウジョウバエ感覚ニューロンで発現する[[プレキシンB]]が結合し、このSema2B-プレキシンBシグナルが[[リン酸化酵素]][[Tricornered]]<ref><pubmed>15479641</pubmed></ref>［15］を活性化することで樹状突起の自己回避が起こる<ref name=ref26853303><pubmed>26853303</pubmed></ref>［16］。さらにプレキシンBはインテグリン&beta;サブユニット<ref name=ref22243747 ></ref>［13］<ref name=ref22243748 ></ref>［14］や細胞内の[[target of rapamycin complex2]]<ref><pubmed> 19875983</pubmed></ref>［17］とも相互作用することで樹状突起自己回避に関わると考えられる<ref name=ref26853303></ref>［16］。

　皮下組織由来のリガンド[[SAX-7]]と[[MNR-1]]の複合体がPVD侵害受容ニューロンで発現する受容体[[DMA-1]]に結合することで樹状突起の自己回避が起こる<ref><pubmed>24120131</pubmed></ref> ［21］<ref><pubmed>24120132</pubmed></ref>［22］。

　[[UNC-6]]([[ネトリン]])-[[UNC-40]]([[DCC]])シグナルは細胞表面の[[UNC-5]]を介してその下流の[[UNC-34]]、[[WSP-1]], [[UNC-73]], [[MIG-10]]、[[Arp2/3]]複合体による[[アクチン細胞骨格]]制御を促すことでPVD侵害受容ニューロンの樹状突起自己回避を促進する<ref><pubmed>22426253</pubmed></ref>［23］<ref><pubmed>31220078</pubmed></ref>［24］。

　カドへリンファミリーFlamingo <ref><pubmed>32631831</pubmed></ref>［25］や[[Wnt]]分泌因子[[MIG-14]]/[[Wntless]] <ref><pubmed>29673481</pubmed></ref>［26］、[[前駆体タンパク質変換酵素]][[KPC-1]]/[[Furin]] <ref><pubmed>25232734</pubmed></ref>［27］もPVD侵害受容ニューロンの樹状突起に関わることが報告されている。

　遺伝子は[[DSCAM]]とDSCAML1は2つで、いずれもショウジョウバエDSCAM1のように多様な選択的スプライシングは観察されていないので、分子種としては2種類となり多様性がない。マウス網膜の研究から、脊椎動物のDSCAMは網膜神経節細胞およびアマクリン細胞の、ファミリー分子DSCAML1は[[桿体細胞]]の樹状突起の自己回避に関わる。DSCAMおよびDSCAML1は、直接反発作用を生むのではなく、カドへリンなどの他の分子を介した細胞接着を阻害することで神経突起の過度の接触を防いでいると考えられる<ref><pubmed>19945391</pubmed></ref>［28］<ref><pubmed>30297418</pubmed></ref>［29］。

　ショウジョウバエDSCAM1と同じく、アイソフォーム特異的に同種親和性結合能をもつ細胞接着分子である<ref><pubmed>20679223</pubmed></ref>［30］。マウスでは、[[プロトカドヘリン]](Pcdh)&alpha;、Pcdh&beta;、Pcdh&gamma;の3つのプロトカドへリンクラスターがあり、プロモーター選択に基づいてそれぞれの遺伝子座から14、22、22種類のアイソフォームが産生されるため、合計で58種類のバリアントが存在する('''図3''')。Pcdh&gamma;クラスターをすべて欠失させたノックアウトマウスでは網膜スターバーストアマクリン細胞や小脳プルキンエ細胞で樹状突起の自己回避に著しい異常が生じる<ref><pubmed>22842903</pubmed></ref>［31］('''図2''')。クラスター型プロトカドへリンによる樹状突起自己回避は、ショウジョウバエDSCAM1と同じく、自己の細胞で発現する同一アイソフォームどうしの結合で生じる反発作用によって起こる。

　小脳プルキンエ細胞の樹状突起自己回避において、プロトカドへリンとは独立してはたらく反発性のリガンドー受容体である。[[Slit2]]および[[Robo2]]はどちらもプルキンエ細胞で発現し、樹状突起の細胞膜上に局在するSlit2とその受容体であるRobo2が結合すると反発シグナルが生じるとされる<ref><pubmed> 24607227 </pubmed></ref> ［32］。リン酸化酵素[[LKB1]]-[[SIK]]経路を介してRobo2が樹状突起に選択的に運ばれることがプルキンエ細胞の樹状突起自己回避に必須である<ref><pubmed>30208308</pubmed></ref>［33］。

　[[セマフォリン6A]]とその受容体である[[プレキシンA2]]/[[プレキシンA4|A4]]の結合によって、網膜スターバーストアマクリン細胞の樹状突起の自己回避が制御されている<ref><pubmed>22593055</pubmed></ref>［34］<ref><pubmed>24179230</pubmed></ref>［35］。