「神経型PASドメインタンパク質」の版間の差分

　NPASファミリーの活動は、他の細胞内シグナル伝達経路と密接に連携している。例えば、NPAS4の発現は神経活動に伴う[[カルシウム]]流入によって厳密に制御されており <ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref>（Lin et al., 2008）、[[カルシウム/カルモジュリン依存的タンパク質リン酸化酵素]]や[[転写因子]] ([[cAMP response element-binding protein]] ([[CREB]]), [[myocyte enhancer factor 2]] ([[MEF2]])がNPAS4遺伝子の発現制御に関与している<ref name=Sun2016><pubmed>26987258</pubmed></ref>（Sun and Lin, 2016）。また、NPAS2の活性は概日時計のフィードバックループや代謝産物によって調節される<ref name=Reick2001><pubmed>11441147</pubmed></ref><ref name=Eckel-Mahan2013><pubmed>23303907</pubmed></ref>（Reick et al., 2001; Eckel-Mahan & Sassone-Corsi, 2013）。このように、NPASファミリーは様々な細胞内外の刺激に応答し、それを転写レベルの変化へと変換する重要な結節点として機能している。

　脳の発生過程において、[[神経幹細胞]]の増殖、[[神経細胞]]への[[分化]]、[[細胞移動]]、[[軸索伸長]]、および細胞生存を制御する上で極めて重要である<ref name=Brunskill2005><pubmed>16190882</pubmed></ref><ref name=Michaelson2017><pubmed>28499489</pubmed></ref>（Brunskill et al., 2005; Michaelson et al., 2017）。

　[[気管]]上皮細胞と[[間葉系細胞]]の相互作用に関与し、正常な気管軟骨輪のパターン形成に必須である<ref name=Levesque2007><pubmed>17110583</pubmed></ref>（Levesque et al., 2007）。

　HIF経路の構成因子として、特に[[HIF1α]]や[[HIF2α]]の活性を調節（主に抑制）する役割を持つ可能性が、特定の状況下で示唆されている<ref name=Makino2002><pubmed>12119283</pubmed></ref>（Makino et al., 2002）。

　NPAS2は[[ヘム]]をリガンドとして結合し、細胞内のガス状分子（[[CO]], [[酸素|O₂]], [[NO]]）の濃度変化に応じてその立体構造や転写活性が変化する可能性が示唆されている<ref name=Dioum2002><pubmed>12446832</pubmed></ref><ref name=Gilles-Gonzalez2005><pubmed>15598487</pubmed></ref>（Dioum et al., 2002; Gilles-Gonzalez & Gonzalez, 2005）。これにより、NPAS2は細胞の代謝状態（例：ヘム生合成レベル）やガス環境を感知し、概日リズムや代謝関連遺伝子の発現を調節する役割を担っていると考えられる<ref name=Kitanishi2008><pubmed>18479150</pubmed></ref>（Kitanishi et al., 2008）。NPAS1, 3, 4も、PAS-Bドメイン内にリガンド結合ポケットを有することが構造的に示されており<ref name=Wu2016><pubmed>noPMID</pubmed></ref><ref name=Sun2022><pubmed>36343253</pubmed></ref>（Wu et al., 2016; Sun et al., 2022）（'''図2'''）、これらのタンパク質は未知の内因性リガンドによって活性が制御されている可能性が考えられる。

　視交叉上核（SCN）において、CLOCKと共にコア[[時計遺伝子]]（period (Per)、cryptochrome (CRY)など）の転写を制御する転写活性化因子として機能し、約24時間周期の概日リズム発振に寄与する<ref name=Reick2001><pubmed>11441147</pubmed></ref><ref name=Parekh2019><pubmed>30962277</pubmed></ref>（Reick et al., 2001; Parekh et al., 2019）。末梢組織（肝臓、肺など）においても、それぞれの組織における概日時計の維持に関与する<ref name=Storch2002><pubmed>11967526</pubmed></ref>（Storch et al., 2002）。NPAS2変異マウスは、正常な光周期下では比較的正常な活動リズムを示すが、恒常暗黒下での活動周期の不安定性や、特定の光パルスに対する位相シフト反応の変化、睡眠ホメオスタシスの異常などを示す<ref name=Dudley2003><pubmed>12843397</pubmed></ref><ref name=Mongrain2011><pubmed>22039518</pubmed></ref>（Dudley et al., 2003; Mongrain et al., 2011）。

　特に肝臓において、[[糖新生]]や[[脂質]]代謝に関わる遺伝子の発現を概日的に制御し、[[エネルギー恒常性]]の維持に関与する<ref name=Lee2015><pubmed>25212631</pubmed></ref><ref name=Ma2023><pubmed>36978001</pubmed></ref>（Lee et al., 2015）（Ma et al., 2023）。

　NPAS2[[ノックアウトマウス]]は、[[文脈的恐怖条件づけ]]や[[空間学習課題]]において[[記憶]]障害を示すことが報告されており、前脳におけるNPAS2が特定の種類の記憶形成に関与することを示唆している <ref name=Garcia2000><pubmed>10864874</pubmed></ref>（Garcia et al., 2000）。

　脳の発生過程において、神経幹細胞の増殖、神経細胞への分化、細胞移動、軸索伸長、および細胞生存を制御する上で極めて重要である。NPAS3ノックアウトマウスは、新生仔期に致死となる場合が多く、生存した場合でも重度の脳構造異常（特に海馬歯状回の欠損や形成不全、[[脳室]]拡大）を示し、[[神経発達障害]]のモデルとなる<ref name=Brunskill2005><pubmed>16190882</pubmed></ref><ref name=Michaelson2017><pubmed>28499489</pubmed></ref>（Brunskill et al., 2005; Michaelson et al., 2017）。

　特に[[中脳辺縁系]][[ドーパミン]]作動性神経系の発達や機能維持に関与する可能性が、発現パターンやノックアウトマウスの表現型、精神疾患との関連から示唆されている<ref name=Brunskill2005><pubmed>16190882</pubmed></ref>（Brunskill et al., 2005）。

　ニューロンが活動すると迅速に発現が誘導され、その後、抑制性シナプスの形成や機能に関わる遺伝子群（[[glutamate decarboxylase 1]]/[[glutamate decarboxylase 2|2]] ([[GAD1]])/[[GAD2|2]]), [[ソマトスタチン]] ([[SST]])、[[神経栄養因子]]（[[brain-derived neurotrophic factor]], [[BDNF]]）、[[イオンチャネル]]、その他の転写因子など、多岐にわたる標的遺伝子の発現を協調的に制御する<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref><ref name=Pollina2023><pubmed>36792830</pubmed></ref>（Lin et al., 2008; Bloodgood et al., 2013; Spiegel et al., 2014; Pollina et al. 2023）。これにより、神経回路の活動レベルに応じた適応的な変化を引き起こす（'''図3、図4'''）。

　Fos, Npas4, Egr1などの最初期遺伝子（immediately early gene: IEG）のプロモーターでは、感覚刺激によりtopoisomerase IIβ（TOP2B）を介してDNA二本鎖切断（double-strand break: DSB）が形成される。マウス海馬ニューロンをカイニン酸で刺激した2時間後に観察されるDSB部位の大部分（69％）は、NPAS4/ARNTヘテロダイマーが最も多く結合しているNpas4遺伝子座と重なっていた<ref name=Pollina2023><pubmed>36792830</pubmed></ref>（Pollina et al. 2023）。NPAS4/ARNTとNuA4（lysine acetyltransferaseのTIP60を含む）の複合体は、神経活動により生じた二本鎖切断を、DSB修復タンパク質MRE1とRAD50をリクルートすることにより修復する。尚、Npas4プロモーターは感覚刺激により二本鎖切断を受けるが、NPAS4結合部位を含んでいるので、神経活動により誘導されたDSBをNPAS4がフィードバック制御していることになる<ref name=Delint-Ramirez2023><pubmed>37084713</pubmed></ref>。

　海馬依存的な[[空間記憶]]や[[文脈的恐怖記憶]]、扁桃体依存的な[[手がかり恐怖記憶]]など、様々な種類の学習・記憶課題の遂行に必要である<ref name=Ramamoorthi2011><pubmed>22194569</pubmed></ref><ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>（Ramamoorthi et al., 2011; Ploski et al., 2011）。また、[[長期増強]]（[[long-term potentiation]], [[LTP]]）や[[長期抑圧]]（[[long-term depression]], ([[LTD]])）といったシナプス可塑性の誘導や維持にも関与することが示されている<ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref>（Bloodgood et al., 2013）。

　興奮性ニューロンの活動に応じて、周囲の抑制性ニューロン（特に[[パルブアルブミン]]陽性細胞）への入力シナプスの数や強度を選択的に増加させることにより、神経回路全体の興奮レベルを適切に保つ恒常性維持メカニズム（ホメオスタティックな可塑性）において中心的な役割を果たす<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref><ref name=Spiegel2014><pubmed>noPMID</pubmed></ref><ref name=Yoshihara2014><pubmed>25088421</pubmed></ref><ref name=Sun2016><pubmed>26987258</pubmed></ref>（Lin et al., 2008; Bloodgood et al., 2013; Spiegel et al., 2014; Yoshihara et al., 2014; Sun & Lin, 2016）（'''図3'''）。

　[[てんかん]]発作や[[脳虚血]]などの過剰な神経活動やストレスに応答して発現が誘導され、[[神経細胞死]]を抑制する保護的な役割を持つ可能性が示唆されている<ref name=Shamloo2006><pubmed>17156197</pubmed></ref><ref name=Shan2018><pubmed>29222951</pubmed></ref><ref name=Takahashi2021><pubmed>34349016</pubmed></ref>（Shamloo et al., 2006; Shan et al., 2018; Takahashi et al., 2021）（'''図3'''）。

　扁桃体におけるNPAS4の発現と機能が、不安様行動のレベルや恐怖記憶の形成・消去に関与することが示されている<ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>（Ploski et al., 2011）。