「カテニン」の版間の差分

カテニンは、細胞間接着の必須因子である[[接着分子]][[カドヘリン]]の中のクラシックカドヘリンと複合体（カドヘリン·カテニン複合体）を形成するタンパクの総称である（[[図１]]）[1]。カドヘリン·カテニン複合体中のカテニンのうち、α–カテニンは[[細胞骨格]]との連結、β–カテニンはカドヘリンとα–カテニンとの結合を担っており、どちらもカドヘリンによる細胞接着に必須である。p120–カテニンはエンドサイト–シスを介してカドヘリンの発現量の調節を行っている[2]。細胞接着とは別の働きとして、β–カテニンは[[WNT|Wnt]]/β–カテニンシグナルにおいて重要な役割を果たし、遺伝子発現調節を行う。α–カテニンも増殖のシグナルを調節する因子として研究が進んでいる（[[図２]]）。カテニンは脳の形態形成、神経細胞の伸長、[[シナプス]]形成などにも重要な働きをしている（[[図３]]）[3]。

α–カテニンはβ–カテニンと[[アクチン]]繊維とに結合する。カドヘリン接着活性は、α–カテニンによって支えられており、その役割はカドヘリン·カテニン複合体とアクチン繊維との結合であると考えられている[4]。α–カテニンが発現していなければ、カドヘリンが発現していても、接着分子としてのカドヘリンは実質的に機能しない。組織全般にはαE–カテニンが発現し、神経系にはαN–カテニン特異的に発現している。発生中の中枢神経系では、[[神経前駆細胞]]にはαE–カテニンが発現しているが、それが神経細胞に[[分化]]するとαE–カテニンの発現は見られなくなり、αN–カテニンが発現するようになる[5]。α–カテニンはβ–カテニンとはN末端で結合し、C末端ではアクチン繊維と結合する。このC末端のアクチン繊維結合領域の重要性は、[[ショウジョウバエ]]の形態形成[6]やマウスの発生[7]において示されている。α–カテニンはビンキュリン、エプリン、ZO–1、α[[アクチニン]]などのアクチン結合タンパク質とも結合するので、それらの結合を介して間接的にアクチン繊維を連結している可能性もある[8]。

さらに、α–カテニンは、アドヘレンス·ジャンクションにおいて細胞間の張力を感知·伝達する分子であることが示され、動的なアドへレンス·ジャンクション形成に重要であると考えられる[9]。

また、αE–カテニンは、細胞間接着の機能とは別に、[[細胞増殖]]を負に制御することが知られている。細胞増殖の接触阻止に対する調節に重要なHippoシグナル伝達においては、転写制御を通じて増殖を抑制する[10]。後述するように神経系では、αN–カテニンが神経回路形成を担うシナプス形成や安定性に必要である。[[大脳皮質]]における細胞増殖、神経突起の伸長の制御を行っているという報告もある[11]。

　細胞間接着におけるβ–カテニンの役割は、カドヘリンとα–カテニンとの連結にある[12]。β–カテニンのN末端とC末端を除いた大部分はアルマジロ反復配列であり、ほぼその全体にカドヘリンの細胞質領域の[[細胞膜]]より遠い部分が結合する。α–カテニンとは、そのアルマジロ反復配列のもっともN末よりの部分で結合する[13]。F9細胞ではβ–カテニンをノックアウトしてもプラコグロビンの発現が増加し、カドヘリンによる細胞接着能は維持されるが、プラコグロビンもあわせてノックアウトするとその接着能は失われることが示されている[14]。しかし、カドヘリンが発現していない細胞に、カドヘリンとα–カテニンとを融合したタンパクを発現させれば、β–カテニンが存在しなくてもカドヘリンの機能は発揮される[15]。

　ショウジョウバエのアルマジロ遺伝子は胚の体節形成に異常を示す変異体のスクリ–ニングから発見され[[Wntシグナル]]伝達系の転写制御因子として核内においても機能することが知られていた。のちに[[哺乳類]]のカドヘリン·カテニン複合体中のβ–カテニンがアルマジロ遺伝子のオ–ソログであることが判明し、脊椎動物のβ–カテニンにも発生における遺伝子発現において重要な役割があることがわかった。Wntシグナルがない状態では、細胞質のβ–カテニン（カドヘリン·カテニン複合体中のものとは別である）は[[GSK3]]βによりリン酸化され、それを標的としたユビキチン化により、プロテアソ–ムによるタンパク分解をうけることで、その量が低く保たれている。WntシグナルがやってくればGSK3βによるリン酸化が抑制され、β–カテニンは核内へ移行し、TCF/LEFと複合体を形成し、[[細胞周期]]関連因子や体軸決定因子などの標的遺伝子を活性化する[12]。これは、ウニの発生を初めとし無脊椎動物、脊椎動物両方において報告されている[12]。神経系においても、シナプス形成と可塑性や[[神経幹細胞]]の未分化状態の維持など多岐にわたる寄与が報告されている[16] [17]。

p120–カテニンはそのアルマジロ反復配列で、カドヘリンの細胞膜に近接した細胞質領域と結合する。もともとは、強く[[チロシンリン酸化]]をうける分子として同定された[18]。p120–カテニンは、カドヘリンとの結合を介してカドヘリンのエンドサイト–シスを抑制し、細胞膜上のカドヘリン量を維持する。チロシンリン酸化はp120–カテニンのカドヘリンとの結合解除に寄与する。このカドヘリンのp120–カテニン結合領域内には、そのエンドサイト–シスシグナルが存在し、カドヘリンにp120–カテニンが結合することによって、そのシグナルがマスクされ、その結果としてカドヘリンは細胞内に取り込まれないようになっているという機構が近年示されている[19] [20]。カドヘリンの接着活性がない大腸癌由来の[[細胞株]]を用いた解析からは、p120–カテニンはカドヘリンと結合することで接着活性を抑制する結合因子であることが示された[21]。カドヘリンの発現量の低下は悪性腫瘍組織でみられる特徴の一つあるが[22]、 そのような腫瘍組織のいくつかの種類では、p120–カテニンが細胞膜に局在できないことによってカドヘリンのエンドサイト–シスが亢進されると解釈される[23]。また、p120–カテニンは細胞膜直下のアクチン繊維動態も制御している。p120–カテニンはアクチン細胞骨格動態の主要な制御因子である低分子量Gタンパク[[RhoA]]と結合し、RhoAの活性化を抑制し、一方で糸状仮足や葉状仮足の発達につながる膜直下のアクチン細胞骨格の再編成に必要な他の低分子量Gタンパク[[Rac]]や[[Cdc42]]を活性化することで、細胞接着形成の初期段階においてアクチン細胞骨格の再編成を促進すると考えられている[24]。細胞質におけるRhoAとの結合はp120–カテニンのリン酸化に依存している[24]が、先に述べたように、p120–カテニンのリン酸化の増加がカドヘリンの接着活性の低下に働くことを考えあわせると、p120–カテニンのリン酸化の制御は細胞接着と細胞運動の適切な均衡をとるという機構の一つになると考えられる。ラット[[海馬]]由来の培養神経細胞においても、上述したp120–カテニンのRhoA、Rac、そしてCdc42の活性制御を介してアクチン細胞骨格動態を活性化させ、神経樹状突起伸長の促進やシナプス可塑性の適切な制御に寄与している[25]。p120–カテニンは、PLEKHA7 タンパク、そして[[微小管]]マイナス端に局在するNezhaタンパクを介してアドへレンス·ジャンクションへの微小管を繫ぎとめることが示されている[26]。また、[[アフリカツメガエル]]胚では、p120–カテニンが核内で転写抑制因子Kaisoと結合し、脊椎動物の形態形成に必須なWnt/PCPシグナル伝達系（Wnt/β–カテニンシグナル伝達系とは違うWntシグナル）のxWnt11の遺伝子発現を活性化することが示された[27]。しかし、p120–カテニンの核移行の分子機構（核移行の生理的な場合のトリガ–の同定やp120–カテニンのリン酸化との関連など）やxWnt11以外の標的の遺伝子群についてはわかっていない点が多い[28]。

δ–カテニンは、神経系特異的な発現が特徴で、δ–カテニンの局在は、樹状突起のシナプスに強く観察され、樹状突起の形態変化に寄与する。マウスの脳組織における免疫沈降実験から、δ–カテニンはN–カドヘリンとβ–カテニンと結合することが確認され、シナプスにおいてカドヘリン·カテニン複合体の一員として機能することが予想される[29]。また、ラット神経組織の[[初代培養]]細胞では、δ–カテニンはGSK３β、β–カテニンと複合体を形成し、β–カテニンの分解を促進させる機能も有する[30]。もともと、δ–カテニンは家族性アルツハイマ–病の原因遺伝子であるプレセニリン１の相互作用因子の解析から同定された[31]。染色体上のδ–カテニン遺伝子座を含む領域の欠損は、精神発達遅滞を起こすヒト遺伝病の一つであるネコ鳴き症候群患者に多くみられ、その後のδ–カテニンのノックアウトマウスの解析から、δ–カテニンはその症候群でみられる精神発達遅滞との関連が示唆された。そのノックアウトマウスでは、視覚からの刺激に対する視覚野の応答に障害がみられ、海馬の短期増強と長期増強の異常を示す。このノックアウトマウスの発生期のシナプス形成には異常はみられず、生存可能であるが、１０週齢になると、大脳皮質のシナプスの密度の減少やシナプスの維持の欠落が見られるようになる。その分子機構はまだ不明であるが、δ–カテニンは、シナプスのスパイン構造の維持で機能することで、正常な認知機能やそれに繋がりうる精神発達に寄与すると示唆されている[32] 。