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英語名：Cadherin | 英語名：Cadherin | ||
カドヘリンは、[[カルシウム]]依存的に細胞と細胞を接着させる作用をもつ主要な[[細胞接着分子]]であり、[[wikipedia:ja:竹市雅俊|竹市雅俊]]によって発見・命名された。カドヘリン（Cadherin）の名前は、Calcium（カルシウム）+ Adherence（接着）に由来する。カドヘリンは、細胞外領域に[[ECドメイン]] | カドヘリンは、[[カルシウム]]依存的に細胞と細胞を接着させる作用をもつ主要な[[細胞接着分子]]であり、[[wikipedia:ja:竹市雅俊|竹市雅俊]]によって発見・命名された。カドヘリン（Cadherin）の名前は、Calcium（カルシウム）+ Adherence（接着）に由来する。カドヘリンは、細胞外領域に[[ECドメイン]]（[[カドヘリン・リピート]]とも呼ばれる）をもつ[[細胞膜]]タンパク質であり、ヒトでは100種類を超えるスーパーファミリーを形成している。そのほとんどが[[wikipedia:ja:膜貫通ドメイン|膜貫通ドメイン]]をもつが、[[T-カドヘリン]]（CDH13）は[[wikipedia:ja:GPIアンカー|GPIアンカー]]を介して細胞膜と結合している。カドヘリンは、[[wikipedia:ja:上皮細胞|上皮細胞]]における[[アドへレンス・ジャンクション]]や神経細胞における[[シナプス]]を含む細胞-細胞間接着部位に局在し、主にホモフィリックな接着機能を介して細胞間相互作用を制御するが、細胞内へシグナルを伝える[[受容体]]として働く場合もある<ref><pubmed> 22535893 </pubmed></ref><ref><pubmed> 20457565 </pubmed></ref>。 | ||
[[Image:Cad_Fig1.jpg|thumb|right|300px|'''図1．クラッシックカドヘリンによる細胞接着'''<br />クラッシックカドヘリンは、細胞外領域にECドメイン（青の長方形）を5個もち、その細胞内領域で、カテニン（βカテニン、p120カテニン）と結合する<ref><pubmed> 22605996 </pubmed></ref>]] | |||
== カドヘリンスーパーファミリー == | == カドヘリンスーパーファミリー == | ||
カドヘリンスーパーファミリーは、[[クラッシックカドヘリン]]と[[非クラッシックカドヘリン]]に大別される。 | |||
[[ | ===クラシックカドヘリン=== | ||
クラッシックカドヘリンは5個のECドメインと1個の膜貫通領域をもつ（図1）。なお、[[デスモソーム]]に局在するデスモソーマルカドヘリンも同様の分子構造をもつが、細胞内ドメインなどの配列が異なり、非クラッシクカドヘリンに分類される（下記参照）。クラッシックカドヘリンは、タイプIとタイプIIに分けられる。最も研究が進んでいる[[E-カドヘリン]]（CDH1）や[[N-カドヘリン]]（CDH2）は、タイプIに含まれる（表1）。クラッシックカドヘリンおよびデスモソーマルカドヘリンの細胞内領域には、[[カテニン]]と呼ばれる分子群が結合する。[[βカテニン]]と[[p120カテニン]]はクラッシックカドヘリンの細胞内領域に直接結合するのに対して、[[αカテニン]]はβカテニンを介して間接的に結合する（図1）。これらのカテニンやその結合分子（[[ビンキュリン]]、[[エプリン]]など）は、カドヘリンと細胞骨格をつなぐなどの重要な働きをもつ。 | |||
{| | {| cellspacing="1" cellpadding="1" border="1" | ||
|- | |- | ||
| タイプI | | タイプI | ||
| CDH1 (E-カドヘリン), CDH2 (N-カドヘリン), CDH3 (P-カドヘリン), CDH4 (R-カドヘリン), CDH15 (M-カドヘリン) | | CDH1 (E-カドヘリン), CDH2 (N-カドヘリン), [[CDH3]] ([[P-カドヘリン]]), [[CDH4]] ([[R-カドヘリン]]), [[CDH15]] ([[M-カドヘリン]]) | ||
|- | |- | ||
| タイプII | | タイプII | ||
| CDH5 (VE-カドヘリン), CDH6 (K-カドヘリン), CDH7, CDH8, CDH9, CDH10, CDH11 (OB-カドヘリン), CDH12, CDH18, CDH19, CDH20, CDH22, CDH24 | | [[CDH5]] ([[VE-カドヘリン]]), [[CDH6]] ([[K-カドヘリン]]), [[CDH7]], [[CDH8]], [[CDH9]], [[CDH10]], [[CDH11]] ([[OB-カドヘリン]]), [[CDH12]], [[CDH18]], [[CDH19]], [[CDH20]], [[CDH22]], [[CDH24]] | ||
|} | |} | ||
'''表1．クラッシックカドヘリンの分類''' | '''表1．クラッシックカドヘリンの分類''' | ||
===非クラシックカドヘリン=== | |||
カドヘリンの分類は論文によって異なる場合もあるが、非クラッシックカドヘリンは、[[wikipedia:ja:皮膚|皮膚]]や[[wikipedia:ja:心筋|心筋]]などにみられる強固な細胞間接着であるデスモソームに局在するデスモソーマルカドヘリン（[[デスモグレイン]]、[[デスモコリン]]）、GPIアンカー型の[[T-カドヘリン]]（[[CDH13]]）、[[プロトカドヘリン]]、7回膜貫通型で平面極性の制御因子である[[Celsr]]（[[ショウジョウバエ]]の[[Flamingo]]）、[[Fat]]とその結合相手である[[Dachsous]]などが知られている。 | |||
プロトカドヘリンのうち、プロトカドヘリンα、β、γ遺伝子は、それぞれ[[wikipedia:ja:ゲノム|ゲノム]]上に遺伝子クラスターを形成しており、例えばプロトカドヘリンα遺伝子のクラスターからは、N末端側が異なるエクソンにコードされた10種類以上のタンパク質が作られるが、1つの神経細胞には１種類のプロトカドヘリンαアイソフォームのみが発現すると考えられている<ref><pubmed> 15640798 </pubmed></ref>。 | |||
== 神経管形成におけるカドヘリンの役割 == | == 神経管形成におけるカドヘリンの役割 == | ||
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脳室近辺で誕生した神経細胞は、脳室側から最終配置部位までの長い距離を移動することにより、脳の層構造や[[神経核]]が形成される。例えば、[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]の大脳皮質は特徴的6な層構造を示すが、これは、脳室帯もしくは[[脳室下帯]]で誕生した神経細胞が、複雑な形態変化を伴う多段階の移動を行うことによって構築される<ref><pubmed> 18075253 </pubmed></ref>（図2）。 | 脳室近辺で誕生した神経細胞は、脳室側から最終配置部位までの長い距離を移動することにより、脳の層構造や[[神経核]]が形成される。例えば、[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]の大脳皮質は特徴的6な層構造を示すが、これは、脳室帯もしくは[[脳室下帯]]で誕生した神経細胞が、複雑な形態変化を伴う多段階の移動を行うことによって構築される<ref><pubmed> 18075253 </pubmed></ref>（図2）。 | ||
発生期大脳皮質における神経細胞移動は多段階であることが知られているが、その大部分は、神経前駆細胞由来の長い突起（放射状突起）に沿って移動する「ロコモーション様式」である（図2）。ロコモーション様式で移動する神経細胞は、N-カドヘリン依存的に放射状突起に接着する。さらに、一部のN-カドヘリンが[[Rab|Rabファミリー低分子量Gタンパク質]] | 発生期大脳皮質における神経細胞移動は多段階であることが知られているが、その大部分は、神経前駆細胞由来の長い突起（放射状突起）に沿って移動する「ロコモーション様式」である（図2）。ロコモーション様式で移動する神経細胞は、N-カドヘリン依存的に放射状突起に接着する。さらに、一部のN-カドヘリンが[[Rab|Rabファミリー低分子量Gタンパク質]]依存的に神経細胞内に取り込まれ、再び細胞膜へとリサイクルされることにより、ちょうどN-カドヘリンという「足」を引っ込めて、再びそれを前へと踏み出すようにして、神経細胞は放射状突起の上を「歩いて」いると考えられている<ref><pubmed> 20797536 </pubmed></ref>（図2）。また、ロコモーション様式以外の移動様式においてもN-カドヘリンが関与していることが報告されているが<ref><pubmed> 21315259 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21516100 </pubmed></ref>、その下流のメカニズムについては今後の課題である。 | ||
大脳皮質以外の領域においても、[[菱脳唇]]（rhombic lip）由来の[[小脳]][[顆粒細胞]]の移動にN-カドヘリンが必要であることが、ゼブラフィッシュを用いた実験系で示されている<ref><pubmed> 19901980 </pubmed></ref>。また、マウスにおいて、[[下菱脳唇]]（lower rhombic lip）から[[外側網様体核]]（lateral reticular nucleus: LRN）および[[副楔状束核]]（external cuneate nucleus: ECN）へ向かう神経細胞は、N-カドヘリンとカドヘリン11依存的に移動することが報告されている<ref><pubmed> 16611692 </pubmed></ref>。すなわち、カドヘリンは層構造のみならず神経核の形成にも関与していると考えられる。 | 大脳皮質以外の領域においても、[[菱脳唇]]（rhombic lip）由来の[[小脳]][[顆粒細胞]]の移動にN-カドヘリンが必要であることが、ゼブラフィッシュを用いた実験系で示されている<ref><pubmed> 19901980 </pubmed></ref>。また、マウスにおいて、[[下菱脳唇]]（lower rhombic lip）から[[外側網様体核]]（lateral reticular nucleus: LRN）および[[副楔状束核]]（external cuneate nucleus: ECN）へ向かう神経細胞は、N-カドヘリンとカドヘリン11依存的に移動することが報告されている<ref><pubmed> 16611692 </pubmed></ref>。すなわち、カドヘリンは層構造のみならず神経核の形成にも関与していると考えられる。 | ||
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N-カドヘリンと同じくタイプI-クラッシックカドヘリンに属する[[R-カドヘリン]]（CDH4）や、非クラッシックカドヘリンのひとつ[[OL-プロトカドヘリン]]（[[プロトカドヘリン10]]）などが軸索の伸長に関与することが知られている<ref><pubmed> 14586016 </pubmed></ref><ref><pubmed> 17721516 </pubmed></ref>。OL-プロトカドヘリンは[[線条体]]の神経細胞の軸索に発現し、その伸長を制御する。この線条体から伸びる軸索は、大脳皮質から[[視床]]や脊髄へ投射する軸索や、反対に視床から大脳皮質へと投射する軸索が正常に伸長するために必要であり、OL-プロトカドヘリンの遺伝子破壊マウスでは、これらすべての軸索伸長が異常となる。 | N-カドヘリンと同じくタイプI-クラッシックカドヘリンに属する[[R-カドヘリン]]（CDH4）や、非クラッシックカドヘリンのひとつ[[OL-プロトカドヘリン]]（[[プロトカドヘリン10]]）などが軸索の伸長に関与することが知られている<ref><pubmed> 14586016 </pubmed></ref><ref><pubmed> 17721516 </pubmed></ref>。OL-プロトカドヘリンは[[線条体]]の神経細胞の軸索に発現し、その伸長を制御する。この線条体から伸びる軸索は、大脳皮質から[[視床]]や脊髄へ投射する軸索や、反対に視床から大脳皮質へと投射する軸索が正常に伸長するために必要であり、OL-プロトカドヘリンの遺伝子破壊マウスでは、これらすべての軸索伸長が異常となる。 | ||
[[視床]]は、脳の様々な領域からの入力を受け、その情報を大脳皮質へと伝える領域である。例えば、視床は、[[網膜]][[神経節細胞]]（retinal ganglion cell: RGC）からの入力を受けている。このRGCの軸索とその投射先の神経細胞は、どちらも[[カドヘリン6]]を発現しており、カドヘリン6の遺伝子破壊マウスでは、RGCから視床への投射が異常となる<ref><pubmed> 21867880 </pubmed></ref>。このように、神経細胞が特定の脳領域へと投射するための分子基盤は、少なくとも一部はカドヘリンのホモフィリックな接着で説明ができる。神経細胞の投射先の選別がカドヘリンの種類によって決められているという仮説を、[[カドヘリン・コード]]（もしくは[[カドヘリン接着コード]]）仮説と呼ぶ。 | |||
視床へ集まった情報は、視床から大脳皮質へと投射する軸索（Thalamocortical axon：視床皮質軸索）によって、大脳皮質の4層へと伝えられる。大脳皮質と視床のスライス組織を共培養することにより、視床皮質軸索の伸長を再現できるが、ここでN-カドヘリンの機能を阻害すると、視床皮質軸索は4層で止まることができなくなり、さらに表層まで伸長し続ける<ref><pubmed> 12657688 </pubmed></ref>。すなわち、N-カドヘリンは軸索が正しい領域に投射するためにも必要である。 | 視床へ集まった情報は、視床から大脳皮質へと投射する軸索（Thalamocortical axon：視床皮質軸索）によって、大脳皮質の4層へと伝えられる。大脳皮質と視床のスライス組織を共培養することにより、視床皮質軸索の伸長を再現できるが、ここでN-カドヘリンの機能を阻害すると、視床皮質軸索は4層で止まることができなくなり、さらに表層まで伸長し続ける<ref><pubmed> 12657688 </pubmed></ref>。すなわち、N-カドヘリンは軸索が正しい領域に投射するためにも必要である。 | ||
情報の受け手側となる樹状突起の形態形成においても、カドヘリンが関与する。小脳の[[プルキンエ細胞]]や網膜の[[アマクリン細胞]]などにおいて、同一細胞から伸びる樹状突起は、互いに反発し合うことにより、重なることなく突起を広げることが知られているが（これをself- | 情報の受け手側となる樹状突起の形態形成においても、カドヘリンが関与する。小脳の[[プルキンエ細胞]]や網膜の[[アマクリン細胞]]などにおいて、同一細胞から伸びる樹状突起は、互いに反発し合うことにより、重なることなく突起を広げることが知られているが（これをself-avoidanceと呼ぶ）、プロトカドヘリンγの遺伝子クラスター（マウスでは22個の遺伝子が含まれる）を欠失させると、網膜の[[アセチルコリン|コリン]]作動性アマクリン細胞（Retinal starburst amacrine cell）などにおいてself-avoidanceが異常となり、本来は互いに反発して広がるはず樹状突起が接着して重なり合ってしまう<ref><pubmed> 22842903 </pubmed></ref>。 | ||
== シナプス形成と高次脳機能におけるカドヘリンの役割 == | == シナプス形成と高次脳機能におけるカドヘリンの役割 == | ||
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神経細胞の興奮は、軸索末端からシナプスを介して、情報の受け手側の神経細胞の樹状突起へと伝達される。情報が出力される側（軸索側）の細胞をシナプス前細胞、入力側（樹状突起側）をシナプス後細胞と呼ぶ。興奮性シナプスは、樹状突起上に形成された短い膜突出（[[フィロポディア]]）が成熟してマッシュルーム型となり（これを[[スパイン]]と呼ぶ）、このスパインに軸索が投射することにより形成される。シナプス前細胞においてシナプス小胞が放出される領域は[[アクティブ・ゾーン]]、シナプス後細胞において神経伝達物質の受容体やその裏打ちタンパク質が濃縮する部位は[[シナプス後肥厚]]（post-synaptic density）と呼ばれ、カドヘリンはこれらの構造にも観察されるが、むしろその辺縁部に強く局在する<ref><pubmed> 8909549 </pubmed></ref>。カドヘリンの活性は、スパインの形成や神経活動依存的なスパインの肥大化に必要であることが示されている<ref><pubmed> 12123610 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15569714 </pubmed></ref>（図2）。 | 神経細胞の興奮は、軸索末端からシナプスを介して、情報の受け手側の神経細胞の樹状突起へと伝達される。情報が出力される側（軸索側）の細胞をシナプス前細胞、入力側（樹状突起側）をシナプス後細胞と呼ぶ。興奮性シナプスは、樹状突起上に形成された短い膜突出（[[フィロポディア]]）が成熟してマッシュルーム型となり（これを[[スパイン]]と呼ぶ）、このスパインに軸索が投射することにより形成される。シナプス前細胞においてシナプス小胞が放出される領域は[[アクティブ・ゾーン]]、シナプス後細胞において神経伝達物質の受容体やその裏打ちタンパク質が濃縮する部位は[[シナプス後肥厚]]（post-synaptic density）と呼ばれ、カドヘリンはこれらの構造にも観察されるが、むしろその辺縁部に強く局在する<ref><pubmed> 8909549 </pubmed></ref>。カドヘリンの活性は、スパインの形成や神経活動依存的なスパインの肥大化に必要であることが示されている<ref><pubmed> 12123610 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15569714 </pubmed></ref>（図2）。 | ||
[[海馬]][[CA3]]領域の神経細胞（CA3錐体細胞）は、その[[樹状突起]]の近位部にて、[[歯状回]]の顆粒細胞の軸索（[[苔状線維]]）からの入力を受ける。CA3錐体細胞の樹状突起近位部には、N-カドヘリンが局在する。このN-カドヘリンの局在は、[[ネクチン]]という[[免疫グロブリンスーパーファミリー]]に属する細胞-細胞間接着分子によって決められている<ref><pubmed> 11827984 </pubmed></ref>。（ネクチンがカドヘリンを細胞接着部位にリクルートすることは、上皮細胞のアドへレンス・ジャンクションなどでも観察されていることから、組織を問わず一般的な現象であると考えられる。） | |||
ネクチンは、ホモフィリックだけではなく、ヘテロフィリックな結合活性ももち、[[ネクチン-1]]と[[ネクチン-3]]は、それぞれのホモフィリックな接着（ネクチン-1同士もしくはネクチン-3同士）よりも、ヘテロフィリックな接着（ネクチン-1とネクチン-3）の方が強いことが知られている。ネクチン-1は海馬の歯状回顆粒細胞から伸びる苔状線維に発現し、ネクチン-3は[[CA3]][[錐体細胞]]の樹状突起近位部に局在し、ネクチン-1もしくはネクチン-3の遺伝子破壊マウスの海馬では、これらの神経細胞の間に形成されるシナプスの数が減少する<ref><pubmed> 16300961 </pubmed></ref>。また、歯状回の顆粒細胞から伸長する苔状線維が正しく投射するためには[[カドヘリン8]]が必要であり、苔状線維とCA3錐体細胞の樹状突起の間のシナプスが形成されるためには、[[カドヘリン9]]が必要であることも報告されている<ref><pubmed> 18064706 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21867881 </pubmed></ref>。 | ネクチンは、ホモフィリックだけではなく、ヘテロフィリックな結合活性ももち、[[ネクチン-1]]と[[ネクチン-3]]は、それぞれのホモフィリックな接着（ネクチン-1同士もしくはネクチン-3同士）よりも、ヘテロフィリックな接着（ネクチン-1とネクチン-3）の方が強いことが知られている。ネクチン-1は海馬の歯状回顆粒細胞から伸びる苔状線維に発現し、ネクチン-3は[[CA3]][[錐体細胞]]の樹状突起近位部に局在し、ネクチン-1もしくはネクチン-3の遺伝子破壊マウスの海馬では、これらの神経細胞の間に形成されるシナプスの数が減少する<ref><pubmed> 16300961 </pubmed></ref>。また、歯状回の顆粒細胞から伸長する苔状線維が正しく投射するためには[[カドヘリン8]]が必要であり、苔状線維とCA3錐体細胞の樹状突起の間のシナプスが形成されるためには、[[カドヘリン9]]が必要であることも報告されている<ref><pubmed> 18064706 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21867881 </pubmed></ref>。 | ||
このように、カドヘリンは、神経細胞移動や神経突起伸長のみならず、シナプス形成においても重要な役割を果たすことから、神経活動や脳の高次機能にも何らかの役割を果たしていることが予想される。実際、N-カドヘリンは[[AMPA型グルタミン酸受容体]] | このように、カドヘリンは、神経細胞移動や神経突起伸長のみならず、シナプス形成においても重要な役割を果たすことから、神経活動や脳の高次機能にも何らかの役割を果たしていることが予想される。実際、N-カドヘリンは[[AMPA型グルタミン酸受容体]]（[[グルタミン酸]]は興奮性神経細胞の主要な神経伝達物質）の輸送や、海馬CA3錐体細胞由来の[[シャッファー側枝]]からの入力を受ける[[CA1]]錐体細胞のシナプスにおける長期増強に関与する<ref><pubmed> 16515543 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11086998 </pubmed></ref>。さらに、海馬におけるN-カドヘリンの機能阻害は、[[文脈依存的恐怖記憶]]の形成が低下する<ref><pubmed> 17785185 </pubmed></ref>。また、カドヘリン-11の遺伝子破壊マウスは、[[恐怖]]や[[不安]]に関する行動が異常となることが知られている<ref><pubmed> 10860580 </pubmed></ref>。 | ||
これらの研究成果より、カドヘリンスーパーファミリーは、多種類の神経細胞が複雑な神経回路網を構築し、シナプスを介した神経伝達を通して高次機能を発揮する過程において、多様かつ重要な役割を果たしていると考えられる。 | これらの研究成果より、カドヘリンスーパーファミリーは、多種類の神経細胞が複雑な神経回路網を構築し、シナプスを介した神経伝達を通して高次機能を発揮する過程において、多様かつ重要な役割を果たしていると考えられる。 | ||