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==発見== | ==発見== | ||
グリア細胞のgliaはニューロンとニューロンの間の空間を埋める糊やセメントのような物質という意味のNerven Kitteが語源となっている。病理学者の[[wj:ルドルフ・ルートヴィヒ・カール・ウィルヒョー|ルドルフ・ウイルヒョー]](Rudolph Virchow)が1846年に発表した論文に記載されている当時の[[組織染色]]技術では細胞の形を捉えることができなかったので、とりあえず、「神経の間を埋める何らかの物質」というような意味としての定義したのだろう。ウイルヒョーはやがてこれが細胞であることをつきとめて、細胞病理学の教科書には結合組織細胞と記載している(1858年)。その後、[[w:Otto Deiters|オットー・ダイテルス]] | グリア細胞のgliaはニューロンとニューロンの間の空間を埋める糊やセメントのような物質という意味のNerven Kitteが語源となっている。病理学者の[[wj:ルドルフ・ルートヴィヒ・カール・ウィルヒョー|ルドルフ・ウイルヒョー]](Rudolph Virchow)が1846年に発表した論文に記載されている当時の[[組織染色]]技術では細胞の形を捉えることができなかったので、とりあえず、「神経の間を埋める何らかの物質」というような意味としての定義したのだろう。ウイルヒョーはやがてこれが細胞であることをつきとめて、細胞病理学の教科書には結合組織細胞と記載している(1858年)。その後、[[w:Otto Deiters|オットー・ダイテルス]](Otto Deiters) 、[[w:Mihály Lenhossék|ミカエル・レンホサック]](Michael von Lenhossék)、[[w:Wilhelm His, Sr.|ウイルヘルム・ヒス]](Wilhelm His)など19世紀末に活躍した多くの著名な神経組織学者がこの細胞の存在に興味を持ち、多様な形態や脳内分布の特徴を報告している。英語ではNeurogliaと訳され、日本語では「膠(こう)細胞」(膠はにかわと呼ばれるコラーゲンを原料とする古い接着剤)と訳される。 | ||
やがて、細胞染色法の発達によって、その実体が少しずつ明らかにされてきたが、[[wj:カミッロ・ゴルジ|カミロ・ゴルジ]] | やがて、細胞染色法の発達によって、その実体が少しずつ明らかにされてきたが、[[wj:カミッロ・ゴルジ|カミロ・ゴルジ]](Camillo Golgi)が確立した[[ゴルジ染色]]法により、ニューロンと共にこの細胞の形態も浮き彫りになってきた。現在、グリア細胞の一つとして、よく知られている[[アストロサイト]](astrocyte:アストログリア、astroglia)という名称を与えたのはレンホサックであるが、その実体を最も正確に記載したのが[[wj:サンティアゴ・ラモン・イ・カハール|ラモン・イ・カハール]](Santiago Ramon y Cajal)である。ゴルジ染色を改良した染色法によって様々な形態のアストロサイトを観察している。その後、[[w:Pío del Río Hortega|ピオ・デル・リオ-オルテガ]](Pío del Río Hortega)がニューロン、アストロサイトに次ぐ第三の細胞群として、[[オリゴデンドロサイト]](oligodendrocyte:[[オリゴデンドログリア]]:oligodendroglia)と[[ミクログリア]](microglia)の存在を報告している(1921)(グリア細胞発見の歴史については文献<ref>'''H Kettenmann, B R Ranson'''<br>Neuroglia 2nd Ed<br>''Oxford University Press(New York)''2005</ref>および<ref name=ref2>'''工藤佳久'''<br>脳とグリア細胞<br>''技術評論社(東京)''2011</ref>を参照)。すなわち、これらの脳を構成する主要な細胞としてのグリア細胞群の存在は、ニューロンとほぼ同時代に発見されていたのである。現在、グリア細胞は、[[大グリア細胞]](macroglia:アストロサイトとオリゴデンドロサイト)と、[[小グリア細胞]](microglia:ミクログリア)に分類されている。 | ||
存在部位や機能によってその形態には多様性があり、それぞれが持つ特異的[[w:抗原|抗原]]分子によって分類される。現在は脳の第二の主役と呼ばれるほどに機能の重要さが注目されるようになってきている。多くのグリア細胞に関する叢書の序論には[[ヒト]]の脳におけるグリア細胞脳存在量はニューロンの10倍近くと述べられているが、その根拠は曖昧である。しかし、[[哺乳動物]]の脳におけるグリア細胞の分布比は脳が発達に伴って高くなっており<ref><pubmed>4945394</pubmed></ref>、また、他の[[霊長類]] | 存在部位や機能によってその形態には多様性があり、それぞれが持つ特異的[[w:抗原|抗原]]分子によって分類される。現在は脳の第二の主役と呼ばれるほどに機能の重要さが注目されるようになってきている。多くのグリア細胞に関する叢書の序論には[[ヒト]]の脳におけるグリア細胞脳存在量はニューロンの10倍近くと述べられているが、その根拠は曖昧である。しかし、[[哺乳動物]]の脳におけるグリア細胞の分布比は脳が発達に伴って高くなっており<ref><pubmed>4945394</pubmed></ref>、また、他の[[霊長類]]([[チンパンジー]]や[[ゴリラ]]など)と比較しても高いことが明らかにされているので、脳の進化とグリア細胞の数には何らかの相関がある可能性は高い<ref><pubmed>16938869</pubmed></ref>。 | ||
==発生== | ==発生== | ||
[[ファイル:Kudo Fig1.png|thumb|right|450px|'''図1.ニューロンとグリア細胞の発生'''<br>まず、マトリックス細胞から神経幹細胞が作られる。十分な神経細胞ができると、マトリックス細胞は海綿芽細胞にスイッチし、グリオブラストをつくる、これがアストロサイトとオリゴデンドロサイトに分化する。<ref name=ref14304273 />の図を参考にして作成]] | [[ファイル:Kudo Fig1.png|thumb|right|450px|'''図1.ニューロンとグリア細胞の発生'''<br>まず、マトリックス細胞から神経幹細胞が作られる。十分な神経細胞ができると、マトリックス細胞は海綿芽細胞にスイッチし、グリオブラストをつくる、これがアストロサイトとオリゴデンドロサイトに分化する。<ref name=ref14304273 />の図を参考にして作成]] | ||
20世紀の半ばまで、グリア細胞の発生については1889年にヒスが提唱した二元説を基にして構築されていた。すなわち、神経細胞は[[胚芽細胞]](germinal cell)を起源とする[[神経幹細胞]](neuroblast)から発生し、グリア細胞は[[海綿芽細胞]](spongioblast)を起源とする[[グリア幹細胞]] | 20世紀の半ばまで、グリア細胞の発生については1889年にヒスが提唱した二元説を基にして構築されていた。すなわち、神経細胞は[[胚芽細胞]](germinal cell)を起源とする[[神経幹細胞]](neuroblast)から発生し、グリア細胞は[[海綿芽細胞]](spongioblast)を起源とする[[グリア幹細胞]](glioblast)から発生する。これらの幹細胞はほぼ同時期に作られ、それらがニューロンとグリア細胞を同時並行的に作り出すという学説が確立されてきた。 | ||
しかし、それに対して、日本の解剖学者、藤田晢也が[<sup>3</sup>H]-[[wj:チミジン|チミジン]]・[[wj:オートラジオグラフィー|オートラジオグラフィー]]法を用いて、初期[[神経管]]における分裂細胞の動態を解析することによって、それまで海綿芽細胞または[[放射状グリア]] | しかし、それに対して、日本の解剖学者、藤田晢也が[<sup>3</sup>H]-[[wj:チミジン|チミジン]]・[[wj:オートラジオグラフィー|オートラジオグラフィー]]法を用いて、初期[[神経管]]における分裂細胞の動態を解析することによって、それまで海綿芽細胞または[[放射状グリア]](radial glia)と呼ばれていた細胞が、すべて胚芽細胞であり、その核の周囲部が分裂サイクルに同期して[[エレベータ運動]]を生ずることを発見した<ref><pubmed>13825588</pubmed></ref>。すなわち、この時期の神経管には均質な細胞しか存在せず、この細胞は神経およびグリア細胞の発生の基盤になるものであり、[[マトリックス細胞]](matrix cell)と呼ばれるべきものである。藤田はこのマトリックス細胞が不均一分裂し、マトリックスス細胞と神経幹細胞が生ずることを明らかにした<ref><pubmed>14184856</pubmed></ref>。発生の初期の段階で、マトリックス細胞はこの分裂周期を繰り返すことによって、次々に神経幹細胞を造り出し、それらがニューロンに[[分化]]する。十分な量のニューロンができると、やがて、マトリクス細胞は[[脳室上衣グリア幹細胞]](ependymoglioblast)にスイッチし、そこからグリア幹細胞が造られるようになることを証明した<ref name=ref14304273><pubmed>14304273</pubmed></ref>(図1)。アストロサイトもオリゴデンドロサイトもこのようにして造り出されることが明らかにされている。当然のことながら、藤田学説は猛烈な反対を受ける。そして、1970年のアメリカの神経発生学者達によって「神経系の細胞発生における命名法の改変に関する委員会」(ボールダー委員会)によって、藤田説は否定された。しかし、現在は遺伝子発現の解析などで藤田説が正しいことが認められている。それにもかかわらず、ボールダー委員会の決議が撤回されたとは聞いていない。 | ||
ミクログリアの発生についてはまだ議論が定着したとはいいきれない。アストロサイトやオリゴデンドロサイトと同様にグリア幹細胞から分化してくる細胞と考えるグループもある。しかし、最近になって、ミクログリアの起源は[[wj:胎児期|胎児期]]に[[wj:卵黄嚢|卵黄嚢]]で[[wj:造血細胞|造血細胞]]から分化して、神経管に浸入してくる中胚葉起源の細胞であることを示す証拠が報告されている<ref><pubmed>21125659</pubmed></ref>。しかし、ここでは最終的結論には至っていないとしておこう。 | ミクログリアの発生についてはまだ議論が定着したとはいいきれない。アストロサイトやオリゴデンドロサイトと同様にグリア幹細胞から分化してくる細胞と考えるグループもある。しかし、最近になって、ミクログリアの起源は[[wj:胎児期|胎児期]]に[[wj:卵黄嚢|卵黄嚢]]で[[wj:造血細胞|造血細胞]]から分化して、神経管に浸入してくる中胚葉起源の細胞であることを示す証拠が報告されている<ref><pubmed>21125659</pubmed></ref>。しかし、ここでは最終的結論には至っていないとしておこう。 | ||
==アストロサイト== | ==アストロサイト== | ||
[[ファイル:Kudo Fig2.png|thumb|right|350px|'''図2.アストロサイトの形態'''<br>'''A.''' GFAP抗体で標識したアストロサイト(脳スライス培養標本)(著者原図)<br>'''B.''' | [[ファイル:Kudo Fig2.png|thumb|right|350px|'''図2.アストロサイトの形態'''<br>'''A.''' GFAP抗体で標識したアストロサイト(脳スライス培養標本)(著者原図)<br>'''B.''' ゴルジ染色されたアストロサイト(超高圧電子顕微鏡による立体画像)(濱 清先生提供)]] | ||
=== 名称と形態の特徴 === | === 名称と形態の特徴 === | ||
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====同種の細胞==== | ====同種の細胞==== | ||
アストロサイトの同種と考えられる細胞は[[脳室]][[上衣細胞]] | アストロサイトの同種と考えられる細胞は[[脳室]][[上衣細胞]](ependemoglia)、[[小脳]]の[[バーグマン細胞]](Bergmann glia)、[[網膜]]に分布する[[ミュラー細胞]](Müller cell)など多様である。しかし、これらの形は決して星の様な形はとっていない。 | ||
====マーカー分子==== | ====マーカー分子==== | ||
アストロサイトまたはその同類の細胞を同定するためのマーカータンパク質として、[[グリア線維性酸性タンパク質]] | アストロサイトまたはその同類の細胞を同定するためのマーカータンパク質として、[[グリア線維性酸性タンパク質]](glial fibrillary acidic protein、GFAP)、[[ビメンチン]]、[[S100タンパク質|S100β]]など多様な分子が確認されている。これらは多くの同種細胞に発現する。しかし、どの分子もすべての種類のアストロサイトに対応するものではない。また、分布する部位や、発達時期、障害の有無によって発現の程度が異なり、まったく発現しない場合もあるので、同定には注意を要する。 | ||
====ヒト脳における分布量==== | ====ヒト脳における分布量==== | ||
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]] | ]] | ||
====脳の機能的構造維持==== | ====脳の機能的構造維持==== | ||
前述のようにアストロサイトは沢山の突起を伸ばし、その先端をシート状にひろげ、まるでスポンジのような形をしている。脳の灰白質の中では一つのアストロサイトは突起の先端部分で他のアストロサイトとわずかに重なり合う程度である。一方、アストロサイトの一端は[[wj:血管|血管]]に接触している。したがって、アストロサイトと血管の間に一定の三次元空間が造り出される(図3)<ref><pubmed>14522144</pubmed></ref> | 前述のようにアストロサイトは沢山の突起を伸ばし、その先端をシート状にひろげ、まるでスポンジのような形をしている。脳の灰白質の中では一つのアストロサイトは突起の先端部分で他のアストロサイトとわずかに重なり合う程度である。一方、アストロサイトの一端は[[wj:血管|血管]]に接触している。したがって、アストロサイトと血管の間に一定の三次元空間が造り出される(図3)<ref><pubmed>14522144</pubmed></ref>。したがって、ニューロンのネットワークはアストロサイトが造り出す網目状の空間に配置されていることになる。実際にニューロンが作るシナプスをアストロサイトの先端突起部(ラメラ:lamella)が覆っており、互いに緊密な機能的相関があることを示している。 | ||
====細胞外イオン環境の調節==== | ====細胞外イオン環境の調節==== | ||
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====血液脳関門==== | ====血液脳関門==== | ||
脳の細動脈はアストロサイトの先端で覆われており、血管上皮細胞は互いに緊密に繋ぎ合わされている。ニューロンは血管とは直接接触していないので、血液と脳実質間の物質の受け渡しは血管壁とアストロサイト膜を介して行わなければならない。実際にこのままでは小さなイオンさえも通すことはできない。必要な分子は血管上皮とアストロサイトに発現した次のような特殊なトランスポーを介して行われる。 | 脳の細動脈はアストロサイトの先端で覆われており、血管上皮細胞は互いに緊密に繋ぎ合わされている。ニューロンは血管とは直接接触していないので、血液と脳実質間の物質の受け渡しは血管壁とアストロサイト膜を介して行わなければならない。実際にこのままでは小さなイオンさえも通すことはできない。必要な分子は血管上皮とアストロサイトに発現した次のような特殊なトランスポーを介して行われる。 | ||
#[[グルコーストランスポーター]] | #[[グルコーストランスポーター]](GLUT1) | ||
#多様な[[アミノ酸トランスポーター]] | #多様な[[アミノ酸トランスポーター]] | ||
#[[ABCトランスポーター| | #[[ABCトランスポーター|エネルギー依存性アデニンヌクレオチド結合(adenine-nucleotide binding casset(ABC)トランスポーター]] | ||
#各種のイオン交換システム(Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup>、Na<sup>+</sup>/K<sup>+</sup>、Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>) | #各種のイオン交換システム(Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup>、Na<sup>+</sup>/K<sup>+</sup>、Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>) | ||
この仕組みが、脳内への有害物質の浸入を防ぎ、必要な分子を選択的に通過させる[[血液脳関門]]である。 | この仕組みが、脳内への有害物質の浸入を防ぎ、必要な分子を選択的に通過させる[[血液脳関門]]である。 | ||
[[ファイル:Kudo Fig4.png|thumb|right|350px|'''図4.アストロサイトに発現する多様な神経伝達物質トランスポーター'''<br> | [[ファイル:Kudo Fig4.png|thumb|right|350px|'''図4.アストロサイトに発現する多様な神経伝達物質トランスポーター'''<br>Uptake2(モノアミントランスポーター)以外はすべてNa<sup>+</sup>を共輸送する。グリシントランスポーターとUptake1はCl-を共輸送する。特にグルタミン酸トランスポーターでは陽イオンの共輸送が大きくとりこみにより電位が発生する(起電性)。]] | ||
====神経伝達物質の取り込み==== | ====神経伝達物質の取り込み==== | ||
神経信号の伝達の際にシナプス周辺には[[神経伝達物質]]が大量に放出される。信号伝達後、過剰な伝達物質は早急にシナプス部位から排除されることが必要である。[[アセチルコリン]]や[[ATP]]は特異的分解酵素によって速やかに排除される。しかし、中枢神経系の約70%シナプスにおいて興奮性神経伝達物質して機能している[[グルタミン酸]]をはじめとして、多くの伝達物質は特異的[[トランスポーター]] | 神経信号の伝達の際にシナプス周辺には[[神経伝達物質]]が大量に放出される。信号伝達後、過剰な伝達物質は早急にシナプス部位から排除されることが必要である。[[アセチルコリン]]や[[ATP]]は特異的分解酵素によって速やかに排除される。しかし、中枢神経系の約70%シナプスにおいて興奮性神経伝達物質して機能している[[グルタミン酸]]をはじめとして、多くの伝達物質は特異的[[トランスポーター]]によってシナプス周辺から除去される(図4)。グルタミン酸は[[興奮性アミノ酸トランスポーター]](Excitatory amino acid transporter: EAAT)により取り込まれる。興奮性アミノ酸トランスポーターはニューロンにも存在するが、アストロサイトに発現する[[EAAT1]]([[Glutamate aspartate transporter]]、[[GLAST]])と[[EAAT2]]([[Glutamate transporter-1]]、[[GLT-1]])が主なグルタミン酸取り込み経路となっている。これらのトランスポーターは細胞内外のイオン濃度勾配を利用してグルタミン酸を輸送する。グルタミン酸一分子の取り込みには2 - 3個のNa<sup>+</sup>イオンと1個のH<sup>+</sup>イオンが共輸送され、1個のK<sup>+</sup>イオンが排出される(図4)。結果として、この取り込みの際にはアストロサイトは脱分極する([[起電性トランスポーター]])<ref><pubmed>21752877</pubmed></ref>。 | ||
アストロサイトには[[抑制性伝達物質]][[GABA]]および[[グリシン]]に対するトランスポーターも発現する。前者は[[GAT-3]]と呼ばれ、一分子のGABAの取り込みに2個のNa<sup>+</sup>イオンの[[共輸送]]を必要とする。後者は[[GLYT-1]]と呼ばれ、一分子のグリシンの取り込みに2個のNa<sup>+</sup>イオンと1個のCl<sup>-</sup>イオン の共輸送が必要とされる<ref><pubmed>24273530</pubmed></ref>。その他、アストロサイトには[[タウリントランスポーター]]も発現している。 | アストロサイトには[[抑制性伝達物質]][[GABA]]および[[グリシン]]に対するトランスポーターも発現する。前者は[[GAT-3]]と呼ばれ、一分子のGABAの取り込みに2個のNa<sup>+</sup>イオンの[[共輸送]]を必要とする。後者は[[GLYT-1]]と呼ばれ、一分子のグリシンの取り込みに2個のNa<sup>+</sup>イオンと1個のCl<sup>-</sup>イオン の共輸送が必要とされる<ref><pubmed>24273530</pubmed></ref>。その他、アストロサイトには[[タウリントランスポーター]]も発現している。 | ||
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====グリア細胞が合成し遊離する分子==== | ====グリア細胞が合成し遊離する分子==== | ||
グリア細胞は[[神経栄養因子]]類([[神経成長因子]] | グリア細胞は[[神経栄養因子]]類([[神経成長因子]]([[nerve growth factor]]、[[NGF]])、[[脳由来神経栄養因子]]([[brain-derived neurotropic factor]]、[[BDNF]])、[[ニューロトロフィン3]]([[neurotrophin 3]]、[[NT3]])、[[ニューロトロフィン4|4]] ([[neurotrophin 4]]、[[NT4]])や[[ニューロペプチドY]]([[neuropeptide Y]]、[[NPY]])、[[オピオイドペプチド]]など多様な[[wj:ポリペプチド|ポリペプチド]]を合成し、遊離する。それらはニューロンに働きかけて、[[樹状突起]]の成長や[[軸索]]の伸張、神経回路の修復などに広範囲に脳機能の維持に寄与している。 | ||
[[ファイル:Kudo Fig5.png|thumb|right|350px|'''図5.血管からニューロンへのエネルギー源の移動'''<br>血中[[wj:グルコース|グルコース]]の大半は血管壁とアストロサイトの膜に発現する[[GLUT1]]を介してアストロサイトに取り込まれ、その中で[[wj:乳酸|乳酸]]まで代謝される。乳酸は[[モノカルボン酸トランスポーター]]を介してニューロンに運び込まれて、[[wj:TCAサイクル|TCAサイクル]]により代謝されてATPが作られる。一部のグルコースは血管壁から細胞外液に拡散し、[[GLUT3]]を介して直接ニューロンに取り込まれる。 | [[ファイル:Kudo Fig5.png|thumb|right|350px|'''図5.血管からニューロンへのエネルギー源の移動'''<br>血中[[wj:グルコース|グルコース]]の大半は血管壁とアストロサイトの膜に発現する[[GLUT1]]を介してアストロサイトに取り込まれ、その中で[[wj:乳酸|乳酸]]まで代謝される。乳酸は[[モノカルボン酸トランスポーター]]を介してニューロンに運び込まれて、[[wj:TCAサイクル|TCAサイクル]]により代謝されてATPが作られる。一部のグルコースは血管壁から細胞外液に拡散し、[[GLUT3]]を介して直接ニューロンに取り込まれる。 | ||
<br>Glu : グルコース、GLUT1, 3: [[1型グルコーストランスポーター|1型]], [[3型グルコーストランスポーター]]、[[MCT]]: | <br>Glu : グルコース、GLUT1, 3: [[1型グルコーストランスポーター|1型]], [[3型グルコーストランスポーター]]、[[MCT]]: モノカルボン酸トランスポーター]] | ||
====エネルギー供給機構==== | ====エネルギー供給機構==== | ||
ニューロンにとって唯一のエネルギー源は[[グルコース]]である。そのグルコースは上述の[[グルコーストランスポーター]]を使って、ニューロンに供給されている。アストロサイトは取り込んだグルコースを[[乳酸]]まで代謝してから、[[モノカルボン酸トランスポーター]]を介してニューロンに供給している<ref><pubmed>15953344</pubmed></ref>(図5)。 | ニューロンにとって唯一のエネルギー源は[[グルコース]]である。そのグルコースは上述の[[グルコーストランスポーター]]を使って、ニューロンに供給されている。アストロサイトは取り込んだグルコースを[[乳酸]]まで代謝してから、[[モノカルボン酸トランスポーター]]を介してニューロンに供給している<ref><pubmed>15953344</pubmed></ref>(図5)。 | ||
さらに重要なことは、ニューロン活動により遊離されたグルタミン酸により細動脈周辺のアストロサイトの細胞内カルシウム濃度が高まると、細動脈の直径が広がり、血流量が高まるという事実である<ref><pubmed>3638986</pubmed></ref>。周辺のアストロサイトの活性化を介して血流量を増やし、エネルギーを必要とする部位へより多くのグルコースを供給できることを意味する。この事実から考えると、現在、脳活動の画像化に利用されている[[機能性核磁気共鳴イメージング]] | さらに重要なことは、ニューロン活動により遊離されたグルタミン酸により細動脈周辺のアストロサイトの細胞内カルシウム濃度が高まると、細動脈の直径が広がり、血流量が高まるという事実である<ref><pubmed>3638986</pubmed></ref>。周辺のアストロサイトの活性化を介して血流量を増やし、エネルギーを必要とする部位へより多くのグルコースを供給できることを意味する。この事実から考えると、現在、脳活動の画像化に利用されている[[機能性核磁気共鳴イメージング]](functional magnetic resonance imaging: fMRI)はアストロサイトの機能を間接的に見ているものではないかと思われる。 | ||
====神経伝達物質受容体の発現==== | ====神経伝達物質受容体の発現==== | ||
20世紀末まではもっぱら、ニューロンの支持細胞としての機能のみが注目されていたアストロサイトであるが、実は1980年代後半にはこの細胞に[[グルタミン酸受容体]]、[[GABA受容体]]、[[セロトニン受容体]]、[[ノルアドレナリン受容体]]など様々な[[神経伝達物質受容体]]が発現していることがすでに報告されている。この頃から、分子生物学的に神経伝達物質受容体の存在を実証する方法が確立され、アストロサイトには[[Gタンパク質共役型受容体]]が分布していることが明らかにされてきていた。現在では[[プリン受容体]]、[[アセチルコリン受容体]]、[[ヒスタミン受容体]]、[[ドーパミン受容体]]の発現も確認されている。もちろん、すべてのアストロサイトに発現しているのではない。しかし、主要な神経伝達物質のほとんどがアストロサイトに発現する可能性がある<ref><pubmed>3117429</pubmed></ref>。 | 20世紀末まではもっぱら、ニューロンの支持細胞としての機能のみが注目されていたアストロサイトであるが、実は1980年代後半にはこの細胞に[[グルタミン酸受容体]]、[[GABA受容体]]、[[セロトニン受容体]]、[[ノルアドレナリン受容体]]など様々な[[神経伝達物質受容体]]が発現していることがすでに報告されている。この頃から、分子生物学的に神経伝達物質受容体の存在を実証する方法が確立され、アストロサイトには[[Gタンパク質共役型受容体]]が分布していることが明らかにされてきていた。現在では[[プリン受容体]]、[[アセチルコリン受容体]]、[[ヒスタミン受容体]]、[[ドーパミン受容体]]の発現も確認されている。もちろん、すべてのアストロサイトに発現しているのではない。しかし、主要な神経伝達物質のほとんどがアストロサイトに発現する可能性がある<ref><pubmed>3117429</pubmed></ref>。 | ||
[[ファイル:Kudo Fig6.png|thumb|right|350px|'''図6.G-タンパク質共役型グルタミン酸受容体を介したアストロサイトのカルシウムオシレーション'''<br>初代培養海馬細胞に蛍光カルシウム指示薬fura-2を負荷して、NMDAとt-ACPDの作用を検討した後MAP2抗体とGFAP抗体で、それぞれニューロンとアストロサイトを同定した。黒枠:NMDAまたはt-ACPDにカルシウム応答をする細胞。赤枠:t- | [[ファイル:Kudo Fig6.png|thumb|right|350px|'''図6.G-タンパク質共役型グルタミン酸受容体を介したアストロサイトのカルシウムオシレーション'''<br>初代培養海馬細胞に蛍光カルシウム指示薬fura-2を負荷して、NMDAとt-ACPDの作用を検討した後MAP2抗体とGFAP抗体で、それぞれニューロンとアストロサイトを同定した。黒枠:NMDAまたはt-ACPDにカルシウム応答をする細胞。赤枠:t-ACPDによってアストロサイトに引き起こされたカルシウムオシレーション(動画参照)。]] | ||
====細胞内カルシウム濃度の変化==== | ====細胞内カルシウム濃度の変化==== | ||
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アストロサイトが[[モノアミン]]刺激によってGABAやグルタミン酸を遊離できることは、カルシウム濃度上昇の発見以前に報告されていた<ref><pubmed>3005511</pubmed></ref> <ref><pubmed>2575232</pubmed></ref>。このような神経伝達物質遊離がカルシウムの上昇によって引き起されるのか。また、それによって周辺のニューロンに影響を与えることができるのか。これらの証拠があれば、ニューロンからアストロサイトへの情報伝達ばかりではなく、アストロサイトからニューロンへの[[逆行性情報伝達]]が証明できる。この点も比較的簡単にクリアされた。アストロサイトにおけるカルシウム濃度上昇がグルタミン酸 、ATP、[[D-セリン]]などの分子を遊離できること、これらの分子が直接的にも間接的にもニューロンの活性に影響を与えることが証明されている(図7)<ref><pubmed>12927771</pubmed></ref>。 | アストロサイトが[[モノアミン]]刺激によってGABAやグルタミン酸を遊離できることは、カルシウム濃度上昇の発見以前に報告されていた<ref><pubmed>3005511</pubmed></ref> <ref><pubmed>2575232</pubmed></ref>。このような神経伝達物質遊離がカルシウムの上昇によって引き起されるのか。また、それによって周辺のニューロンに影響を与えることができるのか。これらの証拠があれば、ニューロンからアストロサイトへの情報伝達ばかりではなく、アストロサイトからニューロンへの[[逆行性情報伝達]]が証明できる。この点も比較的簡単にクリアされた。アストロサイトにおけるカルシウム濃度上昇がグルタミン酸 、ATP、[[D-セリン]]などの分子を遊離できること、これらの分子が直接的にも間接的にもニューロンの活性に影響を与えることが証明されている(図7)<ref><pubmed>12927771</pubmed></ref>。 | ||
グルタミン酸(glutamate)は脳内のシナプスの70%で興奮性伝達物質として使われている分子である。従って、これを遊離できることはアストロサイトから周辺のシナプスに情報を伝達できることを意味する。 | |||
もう一つ重要な分子がATP(adenosine triphosphate)である。アストロサイトがATPを遊離できることはアストロサイト特異的培養系で、ATP測定をすることによって容易に証明できる。ATPはそのものが神経伝達物質の一つして認められており、ニューロンには7種の[[イオンチャンネル型]]の[[P2X受容体]]と8種のG-タンパク質共役型のP2Y型が分布していることが認められている。一方、アストロサイトにはイオンチャンネル型P2X受容体とG-タンパク質共役型の[[P2Y1]]、[[P2Y2]]、[[P2Y4]]を発現しているので、ATPに対する感受性が高く、カルシウムイメージング法でその効果を容易に確かめることができる<ref><pubmed>12420311</pubmed></ref>。 | |||
さらに、もう一つ重要な物質の遊離がある。D-セリンである。D-セリンはL-セリンから[[セリン異性化酵素]] | さらに、もう一つ重要な物質の遊離がある。D-セリンである。D-セリンはL-セリンから[[セリン異性化酵素]](serine racemase)によって合成される。このアミノ酸はグルタミン酸受容体のサブタイプの一つである[[NMDA受容体]]の活性化因子の一つである。このNMDA受容体はカルシウム流入を引き起こすことができるチャンネルに連動しており、シナプス可塑性過程での重要性が高い。アストロサイトはセリン異性化酵素をもっており、D-セリンを遊離することができる<ref><pubmed>9892700</pubmed></ref>。最近はニューロンもD-セリンを産生することができると報告されており、この機能がアストロサイトの特異的機能であることには疑問があるが<ref><pubmed>17663143</pubmed></ref>、グリア細胞から遊離されてニューロンのグルタミン酸受容体に促進的作用を受けもっていることは確からしい。このような分子は[[グリオトランスミッター]](gliotransmitters)と呼ばれている<ref><pubmed>17006901</pubmed></ref>。 | ||
====トライパータイトシナプス==== | ====トライパータイトシナプス==== | ||
グリアとニューロンとがそれぞれ伝達物質受容体を発現し、ともに伝達物質を遊離できることから、脳機能が単にニューロンが作る回路のみではなく、グリア細胞とニューロンが作るもっと広範囲な回路の中から生み出されるのではないかという考え方が提唱されている。シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンとで作られるシナプスに、周辺のアストロサイトとの間でのシナプスの存在を加えた[[トライパータイトシナプス]] | グリアとニューロンとがそれぞれ伝達物質受容体を発現し、ともに伝達物質を遊離できることから、脳機能が単にニューロンが作る回路のみではなく、グリア細胞とニューロンが作るもっと広範囲な回路の中から生み出されるのではないかという考え方が提唱されている。シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンとで作られるシナプスに、周辺のアストロサイトとの間でのシナプスの存在を加えた[[トライパータイトシナプス]](tripartite synapse:三者間シナプス)という概念である<ref><pubmed>10322493</pubmed></ref>。これまでに述べたアストロサイトの性質を考えれば当然あって然るべき仕組みである。このようなシナプスの存在を考慮に入れて脳における情報処理を考えると、これまでにニューロンのみで作られる回路の上で考えていた脳機能はもっと複雑で奥深いものになる(図7)。 | ||
====シナプス可塑性に及ぼす役割==== | ====シナプス可塑性に及ぼす役割==== | ||
すでに述べたようにアストロサイトには細かく枝分かれし、シート状の突起([[ラメラ]]:lamella)を持つ樹状突起と、血管に巻き付く突起があり、そのラメラはニューロンの樹状突起上のシナプス構造を包み込んでいる。この構造はアストロサイトがシナプスをサポートしていることを示唆している。 また、海馬スライス培養標本において、アストロサイトを[[緑色蛍光タンパク質]](GFP)で、ニューロンをrhodamine-dextranで標識して、[[二光子顕微鏡]]で[[リアルタイム観察]]した結果、アストロサイトと接触したシナプスの寿命は接触しなかったシナプスに比較して有意に長く、成熟型のシナプスに移行していくことが証明されている<ref><pubmed>17215394</pubmed></ref>この事実はおそらくシナプス可塑性にはアストロサイトの存在が重要であることを示唆しており、ますますアストロサイトの重要性が高まっている。 | |||
==オリゴデンドロサイト== | ==オリゴデンドロサイト== | ||
===名称と形態の特徴=== | ===名称と形態の特徴=== | ||
[[ファイル:Kudo Fig8.png|thumb|right|350px|'''図8.オリゴデンドロサイトの形態'''<br> | [[ファイル:Kudo Fig8.png|thumb|right|350px|'''図8.オリゴデンドロサイトの形態'''<br>髄鞘を形成した状態(A)としていない状態(B)(共にガラクトセレブロシド(O1)抗体による免疫染色)。A: 池中一裕先生提供、B: 馬場広子先生提供]] | ||
名前はアストログリアに比べて突起が少ないことに基づいている(図8)。日本語では「[[希突起神経膠細胞]]」と訳されている。この細胞は前述のようにカハールの弟子である、[[wj:リオ・オルテガ|リオ・オルテガ]] | 名前はアストログリアに比べて突起が少ないことに基づいている(図8)。日本語では「[[希突起神経膠細胞]]」と訳されている。この細胞は前述のようにカハールの弟子である、[[wj:リオ・オルテガ|リオ・オルテガ]]によって発見された(1928)、オルテガはこれらの細胞を第三の脳細胞として発表する。実は彼が第三の脳細胞と分類した中には後述のミクログリア(microglia)も含まれていた。この発表は師であるカハールには受け入れられず、リオ・オルテガは破門の憂き目にあう。 | ||
中枢神経系におけるオリゴデンドロサイトの特徴的な形態は、突起が神経軸索に巻き付いて[[ミエリン髄鞘]]を作っている様子である。成熟脳に分布するすべてのオリゴデンドロサイトが髄鞘を作っているわけではない。図8Bに示すように、見かけは単に突起を伸ばした細胞の形をとっているものも多い。 | 中枢神経系におけるオリゴデンドロサイトの特徴的な形態は、突起が神経軸索に巻き付いて[[ミエリン髄鞘]]を作っている様子である。成熟脳に分布するすべてのオリゴデンドロサイトが髄鞘を作っているわけではない。図8Bに示すように、見かけは単に突起を伸ばした細胞の形をとっているものも多い。 | ||
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リオ・オルテガはオリゴデントロサイトの突起の数や、細胞体の形態、分布する部位などからI型からⅣ型の四種に分類している。しかし、四種に分類されたオリゴデンドロサイトの基本的な機能には大きな差はないようである。 | リオ・オルテガはオリゴデントロサイトの突起の数や、細胞体の形態、分布する部位などからI型からⅣ型の四種に分類している。しかし、四種に分類されたオリゴデンドロサイトの基本的な機能には大きな差はないようである。 | ||
末梢神経の軸索に巻き付き、ミエリン髄鞘を作る[[シュワン細胞]]([[schwann cell]] | 末梢神経の軸索に巻き付き、ミエリン髄鞘を作る[[シュワン細胞]]([[schwann cell]])([[乏突起膠細胞]])もオリゴデンドロサイトと同種の細胞である。 | ||
成熟中枢神経系にはオリゴデンドロサイトの性質を備えながらミエリン髄鞘を作らない細胞も多く見出される。それらの中には[[オリゴデントロサイト前駆細胞]](olygodendrocyte progenitor cells | 成熟中枢神経系にはオリゴデンドロサイトの性質を備えながらミエリン髄鞘を作らない細胞も多く見出される。それらの中には[[オリゴデントロサイト前駆細胞]](olygodendrocyte progenitor cells :OPC)に分類される細胞があるが、さらに、[[コンドロイチン硫酸プロテオグリカン]](NG2 condroitin sulfate proteoglycan)を発現する細胞が見出される。この細胞は成熟細胞でもオリゴデントロサイトと区別ができない。[[NG2]]または[[ポリデンドロサイト]](polydendrocyte)と呼ばれるこの細胞もミエリン鞘形成に至るものとミエリン鞘を形成しない種類がある。この細胞は白質にも灰白質にも分布しており、時にはアストロサイトのような形態をとっていることもある。しかし、アストロサイトのマーカータンパク質である[[glial fibrillary acidic protein]]([[GFAP]])は発現しない。実にややこしい細胞である<ref><pubmed>19096367</pubmed></ref>。 | ||
重要な事実はこの細胞が中枢損傷部位に集まり、[[グリア瘢痕]]、[[グリオーシス]]を作ることである。このような性質からこの細胞はsynantocyte(synant :ギリシャ語で: | 重要な事実はこの細胞が中枢損傷部位に集まり、[[グリア瘢痕]]、[[グリオーシス]]を作ることである。このような性質からこの細胞はsynantocyte(synant :ギリシャ語で:接触することを意味する言葉)と命名されたこともあるが、その後、この名前はあまり流布していない<ref><pubmed>14501223</pubmed></ref>。 | ||
ニューロンにも似た性質を持っており、この細胞の存在は脳内に分布する多様な機能精細胞の系譜が同じであることを如実に語っている。 | ニューロンにも似た性質を持っており、この細胞の存在は脳内に分布する多様な機能精細胞の系譜が同じであることを如実に語っている。 | ||
====マーカー分子==== | ====マーカー分子==== | ||
オリゴデンドロサイトのマーカー分子は多様である。ミエリン髄鞘に特異的なタンパク質、[[プロテオリピッドプロテイン]] | オリゴデンドロサイトのマーカー分子は多様である。ミエリン髄鞘に特異的なタンパク質、[[プロテオリピッドプロテイン]]([[proteolipid protein]]:[[PLP]])や[[ミエリンベーシックプロテイン]]([[myelin basic protein]]:[[MBP]])は髄鞘のマーカーとして使われる。その他、特殊な糖脂質、例えば[[ガラクトセレブロシ]]([[Galactocerebroside]])や[[スルファチド]]([[sulfatide]])([[3-O-硫酸化ガラクトシルセラミド]])が分布しているので、これがよいマーカー分子になる。前者についてモノクローン抗体O1が、後者についてはモノクローン抗体O4が検出のために利用できる(図8A、B)。同じくミエリン髄鞘に豊富に存在する酵素類、[[cyclic nucleotide phosphatase]]([[CNPase]])などもよいマーカーとなる。 | ||
====ヒト脳における分布量==== | ====ヒト脳における分布量==== | ||
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[[ファイル:Kudo Fig11.png|thumb|right|350px|'''図11.有髄神経におけるNa<sup>+</sup>チャンネルとK<sup>+</sup>チャンネルの分布'''<br>'''A''': ランビエ-絞輪とその周辺におけるNa<sup>+</sup>チャンネルとK<sup>+</sup>チャンネルの分布をそれぞれの抗体を用いて染色した画像。'''B''': ランビエー絞輪周辺の模式図]] | [[ファイル:Kudo Fig11.png|thumb|right|350px|'''図11.有髄神経におけるNa<sup>+</sup>チャンネルとK<sup>+</sup>チャンネルの分布'''<br>'''A''': ランビエ-絞輪とその周辺におけるNa<sup>+</sup>チャンネルとK<sup>+</sup>チャンネルの分布をそれぞれの抗体を用いて染色した画像。'''B''': ランビエー絞輪周辺の模式図]] | ||
オリゴデンドロサイトの重要な役割は神経軸索に絶縁テープのように巻き付き、神経信号の伝導効率を上げることである。この巻き付いた部分はミエリン髄鞘(myelin sheath)とよばれ、250~1000ミクロンほどの幅を持っている。髄鞘を持つ神経線維は[[有髄神経線維]] | オリゴデンドロサイトの重要な役割は神経軸索に絶縁テープのように巻き付き、神経信号の伝導効率を上げることである。この巻き付いた部分はミエリン髄鞘(myelin sheath)とよばれ、250~1000ミクロンほどの幅を持っている。髄鞘を持つ神経線維は[[有髄神経線維]]([[myelinated nerve fiber]])と呼ばれ、髄鞘を持たない神経線維は[[無髄神経線維]](nonmyelinated nerve fiber)と呼ばれる。中枢神経系では一つのオリゴデンドログリアが、少ない場合は1から2本、多い場合は30本ほどの神経軸索に突起を伸ばしてミエリン髄鞘を作っている。神経信号は髄鞘と髄鞘の間、[[ランビエー絞輪]]と呼ばれる部分を跳躍するように伝わっていく([[跳躍伝導]]:saltatory conduction)(図8)。中枢神経系の神経線維はほとんど有髄神経である。この種の髄鞘のおかげで、神経軸索上を伝導する信号の速度は新幹線に優るとも劣らないものになる(秒速100m、時速360キロ)。因みにこの髄鞘を持たない神経軸索([[自律神経]]の[[節後線維]])での伝導速度は秒速1m程度、時速3.6キロだから、ゆっくりと歩く程度である(図9)。速度を高めるには神経線維の直径を大きくして、局所電位の大きさを高める必要がある。軟体動物のヤリイカでは速やかに動かす必要のある筋肉への神経線維は無髄であるので、その直径は1mmほどもある。我々の脳内の配線はこのように太い神経線維では不可能である。 | ||
図10Aは有髄神経線維をちょうどオリゴデンドロサイトの突起が神経軸索に届いた位置で、横断した電子顕微鏡像である。薄く紙のように広がった先端が四重に巻き付いており、一重分を注意深く見ると、二枚の膜からなっているのが分かる。一方、図10Bは有髄神経を二つの髄鞘の間(無髄状態になっており、ランビエー絞輪と呼ばれる)で縦方向に切ったものである。幾重にも巻いたオリゴデンドロサイトの突起部位が、ランビエー絞輪を挟んで、存在している([[パラノード]]:[[paranode]])。実際に、[[免疫組織化学]]的に、[[活動電位]]の発現に必要な、[[電位依存性Na+チャンネル|電位依存性Na<sup>+</sup>チャンネル]]はランビエー絞輪に局在している。一方、[[電位依存性K+チャンネル|電位依存性K<sup>+</sup>チャンネル]]([[Kv1.1]] 、[[Kv1.2]])はパラノードの先、[[ジャクスタパラノード]](Juxta paranode)に局在していることが示されている(図11)。 | 図10Aは有髄神経線維をちょうどオリゴデンドロサイトの突起が神経軸索に届いた位置で、横断した電子顕微鏡像である。薄く紙のように広がった先端が四重に巻き付いており、一重分を注意深く見ると、二枚の膜からなっているのが分かる。一方、図10Bは有髄神経を二つの髄鞘の間(無髄状態になっており、ランビエー絞輪と呼ばれる)で縦方向に切ったものである。幾重にも巻いたオリゴデンドロサイトの突起部位が、ランビエー絞輪を挟んで、存在している([[パラノード]]:[[paranode]])。実際に、[[免疫組織化学]]的に、[[活動電位]]の発現に必要な、[[電位依存性Na+チャンネル|電位依存性Na<sup>+</sup>チャンネル]]はランビエー絞輪に局在している。一方、[[電位依存性K+チャンネル|電位依存性K<sup>+</sup>チャンネル]]([[Kv1.1]] 、[[Kv1.2]])はパラノードの先、[[ジャクスタパラノード]](Juxta paranode)に局在していることが示されている(図11)。 | ||
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====髄鞘のダイナミズム==== | ====髄鞘のダイナミズム==== | ||
上述のようにオリゴデンドロサイトは単に神経線維の上に巻き付いているだけはなく、神経の活動に応じて積極的にそのミエリン髄鞘を発達させるらしい。そのメカニズムが末梢有髄神経で示されている。末梢神経軸索に発生する活動電位が髄鞘を作るシュワン細胞(Schwann cells)の増殖や分化に影響を及ぼすという。すなわち、神経軸索の活動がATPを介してシュワン細胞のP<sub>2</sub>受容体を活性化して細胞内カルシウム濃度を上昇させ、その結果、シュワン細胞のCa<sup>2+</sup>レベルが上昇する。細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>が軸索における未熟なシュワン細胞を髄鞘形成に導くというものである。この反応はさらに隣接するシュワン細胞に伝達されて、軸索全体にその効果が及ぶという。<ref><pubmed>10731149</pubmed></ref>。 | |||
さらに、神経軸索がグルタミン酸を遊離し、それが髄鞘に分布するグルタミン酸受容体(NMDA受容体やG-タンパク質共役型受容体)の活性を介して、髄鞘内Ca<sup>2+</sup>濃度の上昇を引き起こすことが明らかにされている。このCa<sup>2+</sup>上昇は髄鞘と神経軸索の結合部に発現する[[Fyn]]キナーゼを活性化し、ミエリンベーシックプロテインの産生を高める<ref><pubmed>21817014</pubmed></ref>。これは髄鞘の強化が活動依存性に促進されることを強く支持する発見である。同時に、オリゴデンドロサイトが発現しているATPやアデノシンに対する受容体を介した細胞内Ca<sup>2+</sup>の上昇も同じ機構で髄鞘の強化に寄与している可能性を支持する。 | さらに、神経軸索がグルタミン酸を遊離し、それが髄鞘に分布するグルタミン酸受容体(NMDA受容体やG-タンパク質共役型受容体)の活性を介して、髄鞘内Ca<sup>2+</sup>濃度の上昇を引き起こすことが明らかにされている。このCa<sup>2+</sup>上昇は髄鞘と神経軸索の結合部に発現する[[Fyn]]キナーゼを活性化し、ミエリンベーシックプロテインの産生を高める<ref><pubmed>21817014</pubmed></ref>。これは髄鞘の強化が活動依存性に促進されることを強く支持する発見である。同時に、オリゴデンドロサイトが発現しているATPやアデノシンに対する受容体を介した細胞内Ca<sup>2+</sup>の上昇も同じ機構で髄鞘の強化に寄与している可能性を支持する。 | ||
170行目: | 170行目: | ||
===名称と形態の特徴=== | ===名称と形態の特徴=== | ||
ミクログリア(microglia)の名称は、この細胞より先に同定されたアストロサイトや、ほぼ同時に発見されたオリゴデンドロサイトに類似の細胞でありながらサイズが小さいことから単純に命名されたものと思われる。見かけの形態の特徴は小さいことと、突起が少ないことであるが、リオ-オルテガは発見の早い段階にこの細胞にはさらに重要な形態変化があることを発見している。正常な脳の中でのミクログリアは突起を伸ばした形だが、周辺に何らかの障害が生ずると、突起を縮め、細胞体部分が大きくなる「活性化型」にかわり、やがて、アメーバ状に形を変えて、障害部周辺を活発に動き回るようになる(図13)。 | |||
====同種の細胞==== | ====同種の細胞==== | ||
176行目: | 176行目: | ||
====マーカー分子==== | ====マーカー分子==== | ||
ミクログリアはいろいろなマーカーによって検出できる。例えば、[[チアミン・ピロフォスファターゼ]] | ミクログリアはいろいろなマーカーによって検出できる。例えば、[[チアミン・ピロフォスファターゼ]]([[Thiamine pyrophosphatase]]: [[TPPase]])や[[非特異的エステラーゼ]]([[nonspecific esterase]]: [[NSE]])など中枢神経系の細胞の中ではミクログリアに比較的特異的に発現する酵素類を検出する方法である。また、マクロファージの特異的抗体や、免疫関連の[[wj:補体受容体|補体受容体]]に対する抗体を用いても脳内のミクログリアを免疫染色できる。一方、ミクログリアの細胞表面には[[wj:主要組織適合遺伝子複合体|主要組織適合遺伝子複合体]]([[wikipedia:Major histocompatibility complex|Major histocompatibility complex]]: [[wikipediaMHC|MHC]])分子が存在し、その抗体はミクログリアのよいマーカーとなる。現在、ミクログリアの最も有効なマーカーとして利用されるのがIba1と呼ばれるタンパク質である。[Iba1]]抗体もミクログリアばかりではなく、マクロファージにも反応する<ref><pubmed>14756805</pubmed></ref>。 | ||
====ヒト脳における分布量==== | ====ヒト脳における分布量==== | ||
185行目: | 185行目: | ||
====損傷を受けた細胞の除去==== | ====損傷を受けた細胞の除去==== | ||
ミクログリアがリオ・オルテガによって第三の脳細胞としてオリゴデンドロサイトと共に発見されたのは1932年であるが、その後その性質はごく最近になるまでほとんど解明されないままになっていた(図14)。実は、20世紀初頭、[[wj:アロイス・アルツハイマー|アルツハイマー]]や彼の同時代の病理学者達は神経変性が生じている部位に突起のないアメーバ状の細胞が多数浸潤していることに気づいていた。これらは顆粒細胞(granule | ミクログリアがリオ・オルテガによって第三の脳細胞としてオリゴデンドロサイトと共に発見されたのは1932年であるが、その後その性質はごく最近になるまでほとんど解明されないままになっていた(図14)。実は、20世紀初頭、[[wj:アロイス・アルツハイマー|アルツハイマー]]や彼の同時代の病理学者達は神経変性が生じている部位に突起のないアメーバ状の細胞が多数浸潤していることに気づいていた。これらは顆粒細胞(granule cells)とか格子細胞(lattice cells)と呼ばれ、当時は認識されていたアストロサイトとは別ものであり、神経疾患部位に出現する細胞と認識していた。この姿は損傷部位に浸潤している細胞であり、この姿が誤解されて、障害の犯人扱いされることがあった。しかし、脳という閉鎖空間では死んだ細胞を素早く片付けることが必須であり、その意味で、極めて重要な機能である。 | ||
====ミクログリアの出動==== | ====ミクログリアの出動==== | ||
192行目: | 192行目: | ||
先にも述べたようにミクログリアの細胞表面にはMHC分子が発現しており、その姿は末梢におけるマクロファージのそれと一致する。静止状態のミクログリアからは想像もできないが、損傷部位に浸潤した活動期のミクログリアの形態はアメーバ状になり、活発に細胞貪食活動を示す(図14)。その姿はマクロファージと区別がつかない。しかし、損傷部位の血管は透過性が高まり、末梢のマクロファージの浸潤を許している可能性が高いので、損傷部位に集まっているアメーバ状の細胞がすべて活性型のミクログリアとは言い切れない。とはいえ、静止型のミクログリアが活性化状態になり細胞貪食性を持つアメーバ状に変化する様は組織学的に正確に捉えられている<ref><pubmed>15895084</pubmed></ref>。 | 先にも述べたようにミクログリアの細胞表面にはMHC分子が発現しており、その姿は末梢におけるマクロファージのそれと一致する。静止状態のミクログリアからは想像もできないが、損傷部位に浸潤した活動期のミクログリアの形態はアメーバ状になり、活発に細胞貪食活動を示す(図14)。その姿はマクロファージと区別がつかない。しかし、損傷部位の血管は透過性が高まり、末梢のマクロファージの浸潤を許している可能性が高いので、損傷部位に集まっているアメーバ状の細胞がすべて活性型のミクログリアとは言い切れない。とはいえ、静止型のミクログリアが活性化状態になり細胞貪食性を持つアメーバ状に変化する様は組織学的に正確に捉えられている<ref><pubmed>15895084</pubmed></ref>。 | ||
[[ファイル:Kudo Fig15.png|thumb|right|350px|'''図15.ミクログリアのダイナミックな活動'''<br>損傷を受けたニューロンから放出された大量のATPがFind me signal、その細胞からごくわずかに遊離されるUDPがミクログリアの食作用を促進する。細胞膜の断片として遊離されるホスファチジルセリン(PS)がEat me | [[ファイル:Kudo Fig15.png|thumb|right|350px|'''図15.ミクログリアのダイナミックな活動'''<br>損傷を受けたニューロンから放出された大量のATPがFind me signal、その細胞からごくわずかに遊離されるUDPがミクログリアの食作用を促進する。細胞膜の断片として遊離されるホスファチジルセリン(PS)がEat me signalとなる(文献<ref name=ref2 />の図を改変)。]] | ||
====脳内清掃システム==== | ====脳内清掃システム==== | ||
215行目: | 215行目: | ||
ミクログリアが悪玉ではないことは十分に理解できたが、最後に、ミクログリアの関与するやっかいな疾患について述べなければならない。「[[神経因性疼痛]]」(neuropathic pain allodynia)である。[[帯状疱疹]]の後遺症や手術や怪我の後遺症として、損傷部周辺の[[触覚]]が激しい[[疼痛]]として感じられる疾患である。その成立メカニズムについては長い間、謎となっていた。しかし、この疼痛のメカニズムにミクログリアが関与していることが明らかになった。 | ミクログリアが悪玉ではないことは十分に理解できたが、最後に、ミクログリアの関与するやっかいな疾患について述べなければならない。「[[神経因性疼痛]]」(neuropathic pain allodynia)である。[[帯状疱疹]]の後遺症や手術や怪我の後遺症として、損傷部周辺の[[触覚]]が激しい[[疼痛]]として感じられる疾患である。その成立メカニズムについては長い間、謎となっていた。しかし、この疼痛のメカニズムにミクログリアが関与していることが明らかになった。 | ||
図16aに示すように、[[痛覚]]や触覚に関わる知覚神経信号は[[脊髄後根]]から[[脊髄後角]]に入力し、そこで、[[二次知覚ニューロン]]に乗り換える。このシナプス部位には知覚神経からの[[側抑制]] | 図16aに示すように、[[痛覚]]や触覚に関わる知覚神経信号は[[脊髄後根]]から[[脊髄後角]]に入力し、そこで、[[二次知覚ニューロン]]に乗り換える。このシナプス部位には知覚神経からの[[側抑制]](lateral inhibition)回路が組み込まれており、過剰な入力を和らげている。皮膚に障害が受けた時に痛みは比較的短い時間で和らぐのはこの仕組みによる。この回路にはGABAを伝達物質とする抑制性介在ニューロンが関与している(図16A)。 | ||
この部位で生ずる神経因性疼痛の発症メカニズムは次のような仕組みによることが明らかにされている(図16B)。知覚神経の末梢部に激しい損傷があると、知覚ニューロンの入力部位である脊髄後角周辺に多数のミクログリアが集まる。このミクログリアは上述のように[[brain derived neurotrophic factor]]([[BDNF]])を遊離する。おそらく、損傷を受けた知覚回路の修復のためと考えられる。しかし、このBDNFが二次知覚神経細胞において細胞内のClイオンとKイオンの量をコントロールするための[[Clイオン/Kイオン交換ポンプ]]を止めてしまう。結果として、二次知覚ニューロン内のClイオン量が異常に増え、Kイオンが減少した状態が作られる。この状態では痛覚や触覚などの入力を側抑制するために遊離されたGABAによって、Clイオンチャンネルが開口すると、細胞外へのClイオンの流出、すなわち脱分極を生じさせることになる。痛みや高まった触感覚を和らげる仕組みが逆に促進してしまうことになる<ref><pubmed>12917686</pubmed></ref>。この状態はミクログリアの活動が続く間は回復することはない。従って、ちょっとした痛みや触覚が異常に強く入力されてしまうのである。触覚も過剰になると痛みと感ずるというやっかいな疾患である。原因が解明されたことによって神経因性疼痛の有効な治療法も開発されてきている。 | この部位で生ずる神経因性疼痛の発症メカニズムは次のような仕組みによることが明らかにされている(図16B)。知覚神経の末梢部に激しい損傷があると、知覚ニューロンの入力部位である脊髄後角周辺に多数のミクログリアが集まる。このミクログリアは上述のように[[brain derived neurotrophic factor]]([[BDNF]])を遊離する。おそらく、損傷を受けた知覚回路の修復のためと考えられる。しかし、このBDNFが二次知覚神経細胞において細胞内のClイオンとKイオンの量をコントロールするための[[Clイオン/Kイオン交換ポンプ]]を止めてしまう。結果として、二次知覚ニューロン内のClイオン量が異常に増え、Kイオンが減少した状態が作られる。この状態では痛覚や触覚などの入力を側抑制するために遊離されたGABAによって、Clイオンチャンネルが開口すると、細胞外へのClイオンの流出、すなわち脱分極を生じさせることになる。痛みや高まった触感覚を和らげる仕組みが逆に促進してしまうことになる<ref><pubmed>12917686</pubmed></ref>。この状態はミクログリアの活動が続く間は回復することはない。従って、ちょっとした痛みや触覚が異常に強く入力されてしまうのである。触覚も過剰になると痛みと感ずるというやっかいな疾患である。原因が解明されたことによって神経因性疼痛の有効な治療法も開発されてきている。 |