「Zic」の版間の差分

　カイメン[[動物]]および有櫛動物を除く後生動物（metazoa）に存在することが確認されている<ref name=ref5><pubmed>16574373</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>22391300</pubmed></ref>。[[哺乳類]]では5種類の関連遺伝子（Zic1-Zic5）が存在する。各動物における相同遺伝子、関連遺伝子を総称してZicファミリーと呼ぶ。[[ショウジョウバエ]]、クモのOdd-paired、[[線虫]]のREF-2、ホヤのmacho-1もZicファミリーに含まれる。

　「システイン-Xn-システイン-Xn-[[ヒスチジン]]-Xn-ヒスチジン」のモチーフが5回繰り返すC2H2型の亜鉛（Zn）フィンガードメインは全てのZicファミリータンパク質で保存されている。その他にN末のZOC（Zic-Opa conserved）ドメインとZFNC（Zinc finger N–terminus conserved）ドメインが多くのZicファミリータンパク質で保存された構造として知られている（図）。各動物グループ（門）間における保存性の差異の存在が提唱されている<ref name=ref5 />。Zicファミリーの亜鉛フィンガードメインはGliファミリーおよびGlisファミリーのものと類似しており、3グループを総称して、Gli（-Glis-Zic）スーパーファミリーと呼ぶこともある。

　亜鉛フィンガーを介して[[DNA]]と結合するほか、転写の共役因子、クロマチン再構成因子と結合して、遺伝子の発現を制御することが知られている。転写活性とは関係無しに非対称性分裂を制御する機序も報告されている<ref name=ref7><pubmed>20478299</pubmed></ref>。  

　hedgehog シグナル、[[Wntシグナル]]、TGFβシグナル、レチノイン酸シグナルなどの生体情報系と関係を持つことが知られている。核に存在する場合が多いが、[[ヒト]]先天奇形の患者由来の変異体の一部は細胞内局在の異常を示す。

　（神経外胚葉への[[分化]]）

 

　ツメガエルの解析から、[[神経誘導]]の際に予定[[神経板]]領域に発現が誘導され、その発現により、神経系細胞への分化が促進されることが分かっている。ホヤや線虫などの動物においても、神経系の細胞が産み出される際に役割を持つことが知られている<ref name=ref8><pubmed>26073017</pubmed></ref>。

　ZIC2が全[[前脳]]症という前脳正中部の形成障害を伴う先天性奇形の原因遺伝子となることが知られている。[[染色体]]異常の無い全前脳症患者のうち、6-8%にZIC2の点突然変異または微小な欠失が認められ、この頻度は別の全前脳症原因遺伝子SHHに次いで2番目に多い<ref name=ref11><pubmed>21496007</pubmed></ref>。Zic2発現低下マウスでも左右の[[脳室]]の融合が見られる。奇形の発症機序として前脳の形態形成を制御する脊索前板の発生障害が提唱されている<ref name=ref12><pubmed>18617531</pubmed></ref>。

　ZIC1は[[小脳]]虫部の形成障害を主徴とするDandy-Walker症候群の原因遺伝子の1つである<ref name=ref13>'''有賀純'''<br>Dandy−Walker症候群<br>''Clinical Neuroscience'', 2015. 33: p. 397-401.</ref>。3q24-25欠失を伴う8症例において、ZIC1とZIC4のヘテロ欠失が報告されている。Zic1, Zic2は発生過程の小脳において強い発現があり、それらの機能が失われたマウスでは小脳の形成異常が生じる。成熟個体の小脳では顆粒細胞にZic1,Zic2の強い発現があり、マーカーとして用いられることもある。

　Zic2は腹外側部の網膜[[神経節]]細胞において発現しており、同部位からの[[軸索]]は視交叉において同側の外側膝状体へと投射し、それ以外の部位のものは反対側へと投射する。これが深さや奥行きを認知する「両眼視」機能の成り立ちに必要であることが知られている。同様に脊髄における同側あるいは反対側への投射の選択にもZic2の機能が関与することが報告されている<ref name=ref14><pubmed>24360543</pubmed></ref>。これらの軸索走向の決定にはZic2が[[Eph]]ファミリータンパク質の発現を制御することが部分的に関係するものと考えられている。

　Zic1, Zic2, Zic3は髄膜の前駆細胞に発現していることが知られており、Zic2発現低下マウス、Zic1欠失変異・Zic3欠失変異複合変異マウスでは髄膜の発生に異常が生じることが報告されている。これに伴い、[[基底膜]]の断裂が生じること、髄膜から[[分泌]]される分泌因子の発現が低下すること、[[大脳皮質]]の表層に沿った神経細胞の移動に異常が生じることが報告されている<ref name=ref15><pubmed>18448648</pubmed></ref>。

　マウス、ツメガエルではZicファミリーが将来、体節や骨、[[筋肉]]を形成する中胚葉が形成される時期に発現しており、Zic2発現低下・Zic3欠失複合変異マウスでは初期中胚葉の産生に障害がおきる<ref name=ref16><pubmed>17490632</pubmed></ref>。

　ZIC3は内臓左右不定位症（ヘテロタキシー、heterotaxy, situs ambiguous）と心奇形（一部の完全大動脈転位症、両大血管右室起始症）の原因遺伝子である。散発性のヘテロタキシーの3.7%でZIC3の変異が認められる<ref name=ref17><pubmed>23427188</pubmed></ref>。マウスでは左右軸の決定に重要な役割を果たすと考えられているノード（node）の形成にZic3が必要であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>23303524</pubmed></ref>。

　Zic1、Zic2、Zic3、またはZic5を欠損するマウスでは、脊椎・椎弓、肋骨、顎骨、四肢骨の形態異常が認められる。硬骨魚類の尾びれの背腹軸に沿った非対称性の成り立ちにZic1、Zic4が関わり<ref name=ref24><pubmed>22386310</pubmed></ref>、体節を背側化するスイッチとしての役割を果たす<ref name=ref25><pubmed>23462471</pubmed></ref>。椎弓の形成においてはZic1とGli3が協調的に働き、肢芽の形態形成においてはZic3とGli3が拮抗的に働くことが示されている<ref name=ref26><pubmed>22234993</pubmed></ref>。

　Zic2発現低下マウスでは、新規環境での過活動、認知機能の異常、社会性行動の異常が認められている<ref name=ref29><pubmed>22355535</pubmed></ref>。一例の統合失調症の患者から、ZIC2の機能低下型変異が見つかっている<ref name=ref29 />。早期統合失調症患者の末梢血リンパ球でZIC2の発現が低下していることが報告されている<ref name=ref30><pubmed>26733343</pubmed></ref>。また、Zic1発現低下マウス、Zic3欠失マウスでは筋緊張度の低下が表れる。Zic3欠失マウスでは動眼調節機能の異常が認められている<ref name=ref31><pubmed>15450095</pubmed></ref>。ZIC1のC末欠失型変異が[[学習障害]]と関連することも知られている<ref name=ref32><pubmed>26340333</pubmed></ref>。

　[[胚性幹細胞]]にZic2, Zic3の発現があり、Zic3は内胚葉への分化を妨げることにより、多分化能を維持している <ref name=ref33><pubmed>    17267691</pubmed></ref>。また、Zic2は胚性幹細胞からの神経分化に必要であることも示されている<ref name=ref34><pubmed>25699711</pubmed></ref>。

　髄芽細胞腫、髄膜腫、脂肪肉腫、肝細胞癌、胃癌、膵管癌、肺癌、大腸癌、[[子宮]]頚癌、[[卵巣]]癌などにおけるZICファミリーの発現が報告され、腫瘍化または腫瘍抑制における役割、診断・予後予測への応用が検討されている。肝細胞癌ではZIC2が[[転写因子]]OCT4の発現を活性化して、癌幹細胞の維持に関わることが報告された<ref name=ref35><pubmed>26426078</pubmed></ref>。

|全前脳症（HPE5、前脳正中部形成異常）<br>近視<ref name=ref36><pubmed>23396134</pubmed></ref> <ref name=ref37><pubmed>    24150758</pubmed></ref>

VACTERL症候群（脊椎奇形、肛門直腸奇形、心奇形、気管食道瘻、腎奇形、<br>四肢欠陥などが合併する先天奇形）<ref name=ref38><pubmed>26294094</pubmed></ref>

|尾の屈曲、脊椎の形成異常<br>神経管奇形<br>左右軸形成の異常<br>小脳形成の異常<br>動眼調節機能の異常<br>筋緊張度の低下<br>