「生物学的精神医学」の版間の差分

　さて、科学的研究の出発点は、現象の精確な記述にある。1980年にアメリカ精神医学会のタスクフォース（委員長：Robert Spitzer）の編集による、「[[精神障害の診断・統計マニュアル　第3版]]」（[[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, third edition]], [[DSM-Ⅲ]]）が公表された。これは、記述的・非理論的立場を徹底させた[[wikipedia:ja:症候学|症候学]]な診断基準であり、精神病理学的な深みに乏しいが、精神疾患分類の国際的枠組みを提供することになった。さらに、1994年の[[DSM-Ⅳ]]では、「[[器質性精神障害]]」という名称は使用されなくなったが、その理由として、「本書の中の他の精神障害が生物学的基礎をもたないというような誤った印象を与えるから」と説明されている。したがって、「器質性精神障害」以外の精神障害においても、生物学的基礎が見いだされる可能性があるという立場である。

#すべての精神活動は、脳の活動に由来する。精神疾病を特徴づける行動障害は、その原因が環境起源であっても、脳機能の障害である。

#遺伝子、遺伝子発現、そのタンパク質産物は、脳のニューロン間の相互結合のパタンの重要な決定要因（determinants）である。環境的、発達的要因や学習も、遺伝子発現に変化をもたらすことを通じて、ニューロン結合のパタンの変化を生じ、行動変化として現れる。

　と述べた。実際に、その後の機能画像を用いた研究によれば、[[認知行動療法]]により、[[強迫性障害]]では、亢進していた右[[尾状核]]の代謝が減少し、恐怖では、辺縁系と傍辺縁系の活性が減少し、これらの変化は治療効果と関連すること、そして、同様の変化が[[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]]（[[SSRI]]）でも認められ、精神療法と薬物療法に共通する生物学的機序が示唆された<ref><pubmed>16520823</pubmed></ref>。

#遺伝子解析、認知機能、脳画像、精神生理学、血液生化学検査、治療による変化などさまざまな方法を組み合わせた統合的アプローチが行われ、

===画像診断学===

　1974年、David H. IngvarとG Franzenにより、局所脳血流検査を用いて、慢性統合失調症患者の前頭低活性が報告され、1976年に、Eve C Johnstoneらにより、[[CT]]を用いて、慢性統合失調症患者の[[脳室]]の拡大が報告された。その頃から、構造的、機能的、そして生化学的[[磁気共鳴画像]]（MRI）、[[シングルフォトン・エミッション・トモグラフィー]]（SPECT）、[[ポジトロン・エミッション・トモグラフィー]]（PET）などの脳画像技術が臨床的、あるいは臨床研究に導入されるようになった。これらの脳画像技術の進歩により、健常者や精神疾患患者の脳の構造と機能の測定が行われるようになり、精神疾患の病態の理解が飛躍的に進歩した。脳画像の開発は、認知神経科学、すなわち心の生物学の著しい発展をもたらし、[[恐怖情動]]と扁桃体、[[不快情動]]と[[島皮質]]との関係、[[社会的行動]]と[[眼窩前頭皮質]]、さらに自己や他者の知覚に関する脳領域として、[[内側前頭前野]]、[[前部帯状回]]、右の[[側頭頭頂接合部]]、[[上側頭溝]]、扁桃体や島皮質が重要な役割を果たしていること（社会脳）が明らかにされ、[[自閉症]]や統合失調症における[[社会脳]]の機能障害の研究も行われている。また、望ましくない記憶を消去する際には、[[背外側前頭前野]]が賦活されることが示され、これは、[[wikipedia:ja:フロイト|フロイト]]の[[抑圧]]の神経生物学的機序と説明されている。

　その後、分子遺伝学の進歩は著しく、精神疾患の[[感受性遺伝子]]（susceptibility gene）の研究が活発に行われている。精神疾患に関連すると報告されている、ほとんどの感受性遺伝子は、アミノ酸配列には影響を及ぼさない、non-coding遺伝子であり、[[wikipedia:ja:遺伝子発現|遺伝子発現]]（[[wikipedia:ja:mRNA|mRNA]]）の時期、量や[[wikipedia:ja:スプライシング|スプライシング]]に影響しているのかも知れない。以前から、遺伝的素因があると不利な環境の影響を受けやすいことが指摘されていたが、遺伝子発現と環境との相互作用は、さまざまな精神障害の成立機構を解明していく上での重要な課題である。

===動物による前臨床研究===

　[[ナルコレプシー]]については、遺伝性[[wikipedia:ja:イヌ|イヌ]]ナルコレプシーの原因が、[[オレキシン]]（orexin）[[2受容体]]の変異であることが判明したことなどから、研究が進展し、ナルコレプシー患者の約90％では、脊髄液のオレキシンA濃度が測定限界以下に低下すること、患者の死後脳では、視床外側野のオレキシン神経細胞数が10％以下に著減していることが見いだされ、ナルコレプシーの病因として、遺伝子の塩基配列に異常はないようであるが、[[覚醒]]性神経であるオレキシン神経系に障害のあることが明らかにされた。

　[[wikipedia:ja:げっ歯類|げっ歯類]]を用いて、幼若期の一定時間の[[母子分離ストレス]]等により、成長後も視床下部-下垂体-副腎皮質（HPA）系の機能亢進が持続し、海馬の神経細胞数が減少することが示された。HPA系の亢進による過剰の[[コルチコステロイド]]は、[[セロトニン受容体]]の発現を減少させ、[[海馬]]の神経細胞の減少を引き起こし得る（glucocorticoid cascade hypothesis）。幼若期に母親との接触が濃くない[[wikipedia:ja:ラット|ラット]]では、グルココルチコイド受容体遺伝子の[[プロモーター]]領域の[[メチル化]]が亢進し、この[[エピジェネティック]]な機構により、初期のストレスの影響が成長後も持続すると考えられている<ref><pubmed>16260130</pubmed></ref>。また、ストレスにより、辺縁系の[[脳由来神経栄養因子]]（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）の発現が減少し、抗うつ薬は、BDNFを増加させ、海馬の神経細胞新生を促進することが示されている。

　[[気分障害関連]]では、大うつ病のかなりの患者で、HPA系の機能亢進が生じていて、それは、うつ病の重症度と相関すると報告されている。小児期に虐待を受けた成人は、HPA系の機能亢進が持続し、ストレスに対して、感受性が高いことが示唆されている。前臨床研究から、過剰のコルチコステロイドは、海馬の神経細胞に傷害的に作用することが示されているが、実際に、大うつ病患者の構造的MRI研究の[[wikipedia:ja:メタ解析|メタ解析]]では、海馬体積の減少が認められた。また、未服薬の大うつ病患者では、血清BDNFが低下していて、抗うつ薬治療により、この低下は改善した。これらのことから、[[うつ病の神経栄養仮説]]（neurotrophic hypothesis）も提唱されている。近年の疫学的研究からは、[[神経症質]]（neuroticism；傷つきやすく、神経質で、心配性）レベルが高い人は、ストレスフルな生活上の出来事の影響を受けて、大うつ病になりやすいことが示されているが、この性格傾向と[[遺伝子多型]]（[[5-HTトランスポーター]]遺伝子の短いアリル）との関連も示されている。[[双極性障害]]の機能画像のメタ解析では、辺縁系の高活性と前頭葉の低活性が示されている。

　統合失調症の構造画像では、患者群で、[[側脳室]]が拡大し、前頭前野-側頭-辺縁系に軽度の体積減少があることは、ほぼ一致した所見である。とくに前頭前野皮質と上側頭回の変化は、前駆期から発病後の数年間にかけて進行することが、構造的MRIで示され、後期神経発達障害（脳の成熟障害）仮説が有力となっている。ただし、個々の変化は、健常者群との重なりが大きい。[[陰性症状]]、[[幻聴]]や[[思考障害]]と脳の形態や機能との関連も報告されている。[[言語性記憶]]、[[実行機能]]などの認知機能障害が、社会的転帰と関連することが示されている。統合失調症の睡眠脳波では、[[視床-皮質ネットワーク]]の同期化を反映している[[睡眠紡錘波]]と[[徐波睡眠]]の減少が指摘されている。

　[[カテコール-O-メチル基転移酵素]]（Catechol-O-methyltransferase, COMT）は、細胞質内にあり、[[ドーパミン]]などの[[カテコールアミン]]を分解する酵素である。これには、高活性と低活性の多型があり、158番目のアミノ酸が[[wikipedia:ja:バリン|バリン]]（valine）のものは、高活性で、[[wikipedia:ja:メチオニン|メチオニン]]（methionine）のものは、低活性である。Val-COMTでは、ドーパミンの分解が促進され、[[作業記憶]]課題の成績がより低いこと、そして、このvalアリルは、統合失調症へのリスクを軽度に増加させることが示された。[[wikipedia:ja:一卵性双生児|一卵性双生児]]の一致率は、約50％で、不一致組では、発症例の方に、脳の形態学的変化が認められる。この変化は、遺伝子発現の違いに基づくと考えられる。

　統合失調症の感受性遺伝子としては、メタ解析からは、ニューレグリン（neuregulin）、ジスビンジン（dysbindin）などが取り出されている。これらの遺伝子多型は、non-coding領域にあり、[[wikipedia:ja:翻訳|翻訳]]されるアミノ酸に変化は見いだされていない。しかし、これらの遺伝子多型は、脳構造や精神生理学的指標と関連し得るようである（例. ニューレグリンと側脳室の拡大、[[滑動性眼球運動]]との関連など）。生化学的には、[[GABA]]ニューロン上の[[グルタミン酸]]（その中のN-methyl-D-aspartate, [NMDA]])受容体の低活性仮説が有力である。

　生物学的精神医学の研究の臨床応用として、先駆的なのは、[[近赤外線スペクトロスコピー]]（near-infrared spectroscopy, NIRS）である。NIRSとは、近赤外線が生体を通過する際に[[wikipedia:ja:ヘモグロビン|ヘモグロビン]]より吸収されることを利用して、生体の血液量を非侵襲的に測定する方法である。この検査を用いた言語性課題により、大うつ病、双極性障害、あるいは統合失調症において、それぞれかなり特徴的な血流パタンが得られ、補助診断の参考になる。

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*[[メチル化]]