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「神経型PASドメインタンパク質」の版間の差分
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ほぼニューロン特異的であり、特に[[興奮性ニューロン]]で顕著である<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref>（Lin et al., 2008）。成熟脳では、海馬（[[CA1]], [[CA3]], 歯状回）、大脳皮質の各層、扁桃体（特に[[基底外側核]]）、線条体、[[嗅球]]などで基礎レベルの発現、あるいは活動依存的な強い誘導が見られる<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref>（Lin et al., 2008; Bloodgood et al., 2013）。神経活動、特に[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の活性化や[[L型電位依存性カルシウムチャネル]]を通じた[[カルシウム]]流入を引き起こす刺激（例えば、[[新規環境探索]]、[[学習課題]]、薬物投与、[[てんかん]]様活動、[[脳虚血]]）によって、そのmRNAレベルが数十分から数時間以内に数十倍から数百倍にまで劇的に増加する[[最初期遺伝子]] ([[immediately early gene]], [[IEG]])としての特性を持つ<ref name=Flavell2006><pubmed>16484497</pubmed></ref><ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Takahashi2021><pubmed>34349016</pubmed></ref>（Flavell et al., 2006; Lin et al., 2008; Takahashi et al., 2021）。大脳皮質の抑制性[[介在ニューロン]]の一部（例：[[パルブアルブミン]][[parvalbumin]]陽性細胞）や嗅球の介在ニューロンでも活動依存的な発現誘導が報告されている<ref name=Spiegel2014><pubmed> 24855953 </pubmed></ref><ref name=Yoshihara2014><pubmed>25088421</pubmed></ref>（Spiegel et al., 2014; Yoshihara et al., 2014）。 | ほぼニューロン特異的であり、特に[[興奮性ニューロン]]で顕著である<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref>（Lin et al., 2008）。成熟脳では、海馬（[[CA1]], [[CA3]], 歯状回）、大脳皮質の各層、扁桃体（特に[[基底外側核]]）、線条体、[[嗅球]]などで基礎レベルの発現、あるいは活動依存的な強い誘導が見られる<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref>（Lin et al., 2008; Bloodgood et al., 2013）。神経活動、特に[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の活性化や[[L型電位依存性カルシウムチャネル]]を通じた[[カルシウム]]流入を引き起こす刺激（例えば、[[新規環境探索]]、[[学習課題]]、薬物投与、[[てんかん]]様活動、[[脳虚血]]）によって、そのmRNAレベルが数十分から数時間以内に数十倍から数百倍にまで劇的に増加する[[最初期遺伝子]] ([[immediately early gene]], [[IEG]])としての特性を持つ<ref name=Flavell2006><pubmed>16484497</pubmed></ref><ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Takahashi2021><pubmed>34349016</pubmed></ref>（Flavell et al., 2006; Lin et al., 2008; Takahashi et al., 2021）。大脳皮質の抑制性[[介在ニューロン]]の一部（例：[[パルブアルブミン]][[parvalbumin]]陽性細胞）や嗅球の介在ニューロンでも活動依存的な発現誘導が報告されている<ref name=Spiegel2014><pubmed> 24855953 </pubmed></ref><ref name=Yoshihara2014><pubmed>25088421</pubmed></ref>（Spiegel et al., 2014; Yoshihara et al., 2014）。 | ||
=== 機能 === | === 機能 === | ||
健常時にNPAS4は、[[興奮性ニューロン]]での標的遺伝子（[[BDNF]]など）を活性化させて、[[抑制性シナプス]]の数を増加させることで、回路全体の活動を低下させる一方、抑制性ニューロンでの標的遺伝子（[[MDM2]]など）を不活性化させて、[[シナプス形成]]を促進し[[GABA]]の放出を増加させることで、回路全体の活動を低下させるという、[[恒常的な可塑性]]を維持する役割を果たす（'''図3'''）。 | |||
[[脳梗塞]]時にNpas4は、興奮性ニューロンでの標的遺伝子（[[GEM]]など）を活性化させて、[[L-type voltage-gated Ca2+ channel|L-type voltage-gated Ca<sup>2+</sup> channel]]の細胞膜への局在をブロックすることで、細胞内へのCa<sup>2+</sup>流入を減少させ、[[神経細胞死]]を抑制するという神経保護の役割を果たす。 | |||
==== 神経活動依存的な遺伝子発現のマスターレギュレーター ==== | ==== 神経活動依存的な遺伝子発現のマスターレギュレーター ==== | ||
ニューロンが活動すると迅速に発現が誘導され、その後、抑制性シナプスの形成や機能に関わる遺伝子群（[[glutamate decarboxylase 1]]/[[glutamate decarboxylase 2|2]] ([[GAD1]])/[[GAD2|2]]), [[ソマトスタチン]] ([[SST]])、[[神経栄養因子]]（[[brain-derived neurotrophic factor]], [[BDNF]]）、[[イオンチャネル]]、その他の転写因子など、多岐にわたる標的遺伝子の発現を協調的に制御する<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref><ref name=Pollina2023><pubmed>36792830</pubmed></ref><ref name=Spiegel2014 />（Lin et al., 2008; Bloodgood et al., 2013; Spiegel et al., 2014; Pollina et al. 2023）。これにより、神経回路の活動レベルに応じた適応的な変化を引き起こす（''' | ニューロンが活動すると迅速に発現が誘導され、その後、抑制性シナプスの形成や機能に関わる遺伝子群（[[glutamate decarboxylase 1]]/[[glutamate decarboxylase 2|2]] ([[GAD1]])/[[GAD2|2]]), [[ソマトスタチン]] ([[SST]])、[[神経栄養因子]]（[[brain-derived neurotrophic factor]], [[BDNF]]）、[[イオンチャネル]]、その他の転写因子など、多岐にわたる標的遺伝子の発現を協調的に制御する<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref><ref name=Pollina2023><pubmed>36792830</pubmed></ref><ref name=Spiegel2014 />（Lin et al., 2008; Bloodgood et al., 2013; Spiegel et al., 2014; Pollina et al. 2023）。これにより、神経回路の活動レベルに応じた適応的な変化を引き起こす（'''図4'''）。 | ||
[[Fos]]、Npas4、[[Egr1]]などの最初期遺伝子（immediately early gene: IEG）のプロモーターでは、感覚刺激により[[topoisomerase IIβ]]（[[TOP2B]]）を介してDNA二本鎖切断（double-strand break: DSB）が形成される。マウス海馬ニューロンを[[カイニン酸]]で刺激した2時間後に観察されるDSB部位の大部分（69％）は、NPAS4/ARNTヘテロダイマーが最も多く結合しているNpas4遺伝子座と重なっていた<ref name=Pollina2023><pubmed>36792830</pubmed></ref>（Pollina et al. 2023）。 | [[Fos]]、Npas4、[[Egr1]]などの最初期遺伝子（immediately early gene: IEG）のプロモーターでは、感覚刺激により[[topoisomerase IIβ]]（[[TOP2B]]）を介してDNA二本鎖切断（double-strand break: DSB）が形成される。マウス海馬ニューロンを[[カイニン酸]]で刺激した2時間後に観察されるDSB部位の大部分（69％）は、NPAS4/ARNTヘテロダイマーが最も多く結合しているNpas4遺伝子座と重なっていた<ref name=Pollina2023><pubmed>36792830</pubmed></ref>（Pollina et al. 2023）。 | ||
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病態仮説の一つである神経回路の興奮/抑制バランスの破綻において、NPAS4が重要な役割を果たしている可能性が注目されている。NPAS4の機能異常とASD病態との関連、および治療標的としての可能性が探求されている<ref name=Rein2021><pubmed>32099100</pubmed></ref>（Rein et al., 2021）。 | 病態仮説の一つである神経回路の興奮/抑制バランスの破綻において、NPAS4が重要な役割を果たしている可能性が注目されている。NPAS4の機能異常とASD病態との関連、および治療標的としての可能性が探求されている<ref name=Rein2021><pubmed>32099100</pubmed></ref>（Rein et al., 2021）。 | ||
== 関連語 == | == 関連語 == | ||
* [[転写因子]] | * [[転写因子]] | ||