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=== basic Helix-Loop-Helixドメイン === | === basic Helix-Loop-Helixドメイン === | ||
約50アミノ酸からなり、塩基性領域、Helix-Loop-Helix領域2つの機能的部分に分けられる（'''図1'''）。 | 約50アミノ酸からなり、塩基性領域、Helix-Loop-Helix領域2つの機能的部分に分けられる（'''図1'''）。 | ||
塩基性領域はドメインのN末端側に位置し、正電荷を持つ[[アミノ酸]]（[[リジン]]、[[アルギニン]]など）に富む。[[DNA]]への直接的な結合を担い、標的遺伝子の[[プロモーター]]や[[エンハンサー]]領域に存在する特定のコンセンサス配列、主にE-boxと呼ばれる「CANNTG」（NPASファミリーの場合は特にCACGTGが多い）を認識する<ref name=Murre1989><pubmed>2503252</pubmed></ref><ref name=Yutzey1992><pubmed>1329039</pubmed></ref>（'''図2'''）。 | 塩基性領域はドメインのN末端側に位置し、正電荷を持つ[[アミノ酸]]（[[リジン]]、[[アルギニン]]など）に富む。[[DNA]]への直接的な結合を担い、標的遺伝子の[[プロモーター]]や[[エンハンサー]]領域に存在する特定のコンセンサス配列、主にE-boxと呼ばれる「CANNTG」（NPASファミリーの場合は特にCACGTGが多い）を認識する<ref name=Murre1989><pubmed>2503252</pubmed></ref><ref name=Yutzey1992><pubmed>1329039</pubmed></ref>（'''図2'''）。 | ||
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[[ファイル:Tsuboi NPAS Fig3.png|サムネイル|'''図3. 健常時と損傷時の脳におけるNPAS4の役割'''<br><br> | [[ファイル:Tsuboi NPAS Fig3.png|サムネイル|'''図3. 健常時と損傷時の脳におけるNPAS4の役割'''<br><br> | ||
]] | ]] | ||
[[ファイル:Tsuboi NPAS Fig4.png|サムネイル|'''図4. 神経活動依存的なDNA切断とその修復におけるNPAS4の役割'''<br>文献<ref name=Delint-Ramirez2023><pubmed>37084713</pubmed></ref> | [[ファイル:Tsuboi NPAS Fig4.png|サムネイル|'''図4. 神経活動依存的なDNA切断とその修復におけるNPAS4の役割'''<br>文献<ref name=Delint-Ramirez2023><pubmed>37084713</pubmed></ref>の図を改変。]] | ||
== NPAS4 == | == NPAS4 == | ||
=== 組織分布 === | === 組織分布 === | ||
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NPAS4は、[[興奮性ニューロン]]での標的遺伝子（[[神経栄養因子]] ([[brain-derived neurotrophic factor]], [[BDNF]])など）を活性化させて、[[抑制性シナプス]]の数を増加させることで、回路全体の活動を低下させる一方、抑制性ニューロンでの標的遺伝子（[[MDM2]]など）を不活性化させて、[[シナプス形成]]を促進し[[GABA]]の放出を増加させることで、回路全体の活動を低下させるという、[[恒常的な可塑性]]を維持する役割を果たす（'''図3'''）。 | NPAS4は、[[興奮性ニューロン]]での標的遺伝子（[[神経栄養因子]] ([[brain-derived neurotrophic factor]], [[BDNF]])など）を活性化させて、[[抑制性シナプス]]の数を増加させることで、回路全体の活動を低下させる一方、抑制性ニューロンでの標的遺伝子（[[MDM2]]など）を不活性化させて、[[シナプス形成]]を促進し[[GABA]]の放出を増加させることで、回路全体の活動を低下させるという、[[恒常的な可塑性]]を維持する役割を果たす（'''図3'''）。 | ||
ニューロンが活動すると迅速に発現が誘導され、その後、抑制性シナプスの形成や機能に関わる遺伝子群（[[glutamate decarboxylase 1]]/[[glutamate decarboxylase 2|2]] ([[GAD1]] | ニューロンが活動すると迅速に発現が誘導され、その後、抑制性シナプスの形成や機能に関わる遺伝子群（[[glutamate decarboxylase 1]]/[[glutamate decarboxylase 2|2]] ([[GAD1]]/[[GAD2|2]])、[[ソマトスタチン]] ([[somatostatin]], [[SST]])、[[BDNF]]）、[[イオンチャネル]]、その他の転写因子など、多岐にわたる標的遺伝子の発現を協調的に制御する<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref><ref name=Pollina2023><pubmed>36792830</pubmed></ref><ref name=Spiegel2014 />。これにより、神経回路の活動レベルに応じた適応的な変化を引き起こす。 | ||
[[Fos]]、Npas4、[[Egr1]]などの最初期遺伝子（immediately early gene: IEG）のプロモーターでは、感覚刺激により[[topoisomerase IIβ]]（[[TOP2B]]）を介してDNA二本鎖切断（double-strand break: DSB）が形成される。マウス海馬ニューロンを[[カイニン酸]]で刺激した2時間後に観察されるDSB部位の大部分（69％）は、NPAS4/ARNTヘテロダイマーが最も多く結合しているNpas4遺伝子座と重なっていた<ref name=Pollina2023><pubmed>36792830</pubmed></ref>（'''図4'''）。 | [[Fos]]、Npas4、[[Egr1]]などの最初期遺伝子（immediately early gene: IEG）のプロモーターでは、感覚刺激により[[topoisomerase IIβ]]（[[TOP2B]]）を介してDNA二本鎖切断（double-strand break: DSB）が形成される。マウス海馬ニューロンを[[カイニン酸]]で刺激した2時間後に観察されるDSB部位の大部分（69％）は、NPAS4/ARNTヘテロダイマーが最も多く結合しているNpas4遺伝子座と重なっていた<ref name=Pollina2023><pubmed>36792830</pubmed></ref>（'''図4'''）。 | ||
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==== シナプス可塑性・学習記憶 ==== | ==== シナプス可塑性・学習記憶 ==== | ||
海馬依存的な[[空間記憶]]や[[文脈的恐怖記憶]]、扁桃体依存的な[[手がかり恐怖記憶]]など、様々な種類の学習・記憶課題の遂行に必要である<ref name=Ramamoorthi2011><pubmed>22194569</pubmed></ref><ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>。また、[[長期増強]]（[[long-term potentiation]], [[LTP]]）や[[長期抑圧]]（[[long-term depression]], | 海馬依存的な[[空間記憶]]や[[文脈的恐怖記憶]]、扁桃体依存的な[[手がかり恐怖記憶]]など、様々な種類の学習・記憶課題の遂行に必要である<ref name=Ramamoorthi2011><pubmed>22194569</pubmed></ref><ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>。また、[[長期増強]]（[[long-term potentiation]], [[LTP]]）や[[長期抑圧]]（[[long-term depression]], [[LTD]]）といったシナプス可塑性の誘導や維持にも関与することが示されている<ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref>。 | ||
==== 恒常性可塑性と神経保護 ==== | ==== 恒常性可塑性と神経保護 ==== | ||
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=== 疾患との関わり=== | === 疾患との関わり=== | ||
==== てんかん ==== | ==== てんかん ==== | ||
[[てんかん]] | [[てんかん]]発作は強力な神経活動刺激であり、発作時にNPAS4の発現が海馬などで著しく誘導される<ref name=Lin2008 />。NPAS4は抑制性シナプスの形成を促進することから、発作後の神経回路の過剰興奮を抑制する保護的な役割（抗てんかん作用）を持つと考えられている。実際に、NPAS4欠損マウスは、薬物誘発性てんかん発作に対する感受性が亢進し、発作重症度が増加することが示されている<ref name=Shan2018><pubmed>29222951</pubmed></ref>。 | ||
==== 脳梗塞・神経変性疾患 ==== | ==== 脳梗塞・神経変性疾患 ==== | ||
[[脳虚血]]などの神経傷害後にもNPAS4の発現が誘導され、神経保護に関与する可能性が示唆されている<ref name=Shamloo2006><pubmed>17156197</pubmed></ref><ref name=Takahashi2021><pubmed>34349016</pubmed></ref>（'''図3'''）。その機能不全が神経変性疾患の病態に関わる可能性も研究されている。 | |||
==== 不安障害・心的外傷後ストレス障害 ==== | ==== 不安障害・心的外傷後ストレス障害 ==== | ||
扁桃体におけるNPAS4の機能は[[恐怖記憶]]の形成と消去に関与するため、その調節異常が不安障害や[[心的外傷後ストレス障害]]（[[posttraumatic stress disorder]], [[PTSD]]）の病態に関与する可能性が考えられている<ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>。 | |||
==== 依存症 ==== | ==== 依存症 ==== | ||
薬物（[[コカイン]]など）投与によって[[線条体]] | 薬物（[[コカイン]]など）投与によって[[線条体]]などでNPAS4の発現が誘導され、薬物に対する[[報酬学習]]や[[精神刺激薬]]感受性、[[依存]]からの再燃に関与することが示唆されている<ref name=Taniguchi2017><pubmed>28957664</pubmed></ref>。 | ||
==== 自閉スペクトラム症==== | ==== 自閉スペクトラム症==== | ||
病態仮説の一つである神経回路の[[興奮/抑制バランス]]の破綻において、NPAS4が重要な役割を果たしている可能性が注目されている。NPAS4の機能異常と[[自閉スペクトラム症]]病態との関連、および治療標的としての可能性が探求されている<ref name=Rein2021><pubmed>32099100</pubmed></ref>。 | |||
== 関連語 == | == 関連語 == | ||
* [[転写因子]] | * [[転写因子]] | ||