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}} | }} | ||
[[ファイル:fig1hh.jpg|right|thumb|350px|''' | ==カテニンとは== | ||
[[ファイル:fig1hh.jpg|right|thumb|350px|'''図1．接着結合におけるカドヘリン・カテニン複合体の模式図''']] | |||
[[ファイル:fig2hh.jpg|right|thumb|350px|'''図2．カテニン分子群の主な機能''']] | [[ファイル:fig2hh.jpg|right|thumb|350px|'''図2．カテニン分子群の主な機能''']] | ||
[[ファイル:Fig3_catenin_structure_HH02.jpg|right|thumb|350px|'''図3．カテニン分子群のタンパク質一次構造''']] | [[ファイル:Fig3_catenin_structure_HH02.jpg|right|thumb|350px|'''図3．カテニン分子群のタンパク質一次構造''']] | ||
カテニンは、古典的カドヘリンの中の[[E-カドヘリン]]との複合体の構成因子の総称である(図1)。 | カテニンは、古典的カドヘリンの中の[[E-カドヘリン]]との複合体の構成因子の総称である(図1)。 | ||
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カテニンの発現は、多くの組織で認められるものと組織特異的なものとがあり（表）、細胞レベルでは通常、カドヘリンと同様の分布を示す（以下の「発現」の項目を参照）。カテニンはカドヘリンの細胞質領域と結合してカドヘリン・カテニン複合体を作るが、カテニンが結合しうるカドヘリンはE–, N–, VE–カドヘリン等のクラッシックカドヘリンのみである<ref name=ref3><pubmed> 19401831 </pubmed></ref>。 | カテニンの発現は、多くの組織で認められるものと組織特異的なものとがあり（表）、細胞レベルでは通常、カドヘリンと同様の分布を示す（以下の「発現」の項目を参照）。カテニンはカドヘリンの細胞質領域と結合してカドヘリン・カテニン複合体を作るが、カテニンが結合しうるカドヘリンはE–, N–, VE–カドヘリン等のクラッシックカドヘリンのみである<ref name=ref3><pubmed> 19401831 </pubmed></ref>。 | ||
β–カテニンとp120-カテニンとに相当する分子は、上述した小沢らによるカテニン分子群の発見とは独立してほぼ同時に異なる研究者による異なる研究の中からも発見された経緯がある。[[ショウジョウバエ]]の[[アルマジロ]]遺伝子は胚の[[体節]]形成に異常を示す変異体のスクリーニングから発見され、[[Wntシグナル]]伝達系の[[転写制御因子]]として核内においても機能することが知られていた。のちに[[哺乳類]]のカドヘリン・カテニン複合体中のβ– | β–カテニンとp120-カテニンとに相当する分子は、上述した小沢らによるカテニン分子群の発見とは独立してほぼ同時に異なる研究者による異なる研究の中からも発見された経緯がある。[[ショウジョウバエ]]の[[アルマジロ]]遺伝子は胚の[[体節]]形成に異常を示す変異体のスクリーニングから発見され、[[Wntシグナル]]伝達系の[[転写制御因子]]として核内においても機能することが知られていた。のちに[[哺乳類]]のカドヘリン・カテニン複合体中のβ–カテニンがアルマジロ遺伝子の[[wj:遺伝子重複#.E3.83.91.E3.83.A9.E3.83.AD.E3.82.B0.E3.81.A8.E3.82.AA.E3.83.BC.E3.82.BD.E3.83.AD.E3.82.B0|オーソログ]]であることが判明し、脊椎動物のβ–カテニンにも発生における遺伝子発現において重要な役割があることがわかった<ref name=ref4><pubmed> 22617422 </pubmed></ref>。 | ||
p120-カテニンは、[[src]] | p120-カテニンは、[[src]]による形質転換特異的にみられる[[チロシンリン酸化|チロシン残基のリン酸化]]をうける分子としてReynoldsらによって同定されており、アクチン細胞骨格動態への影響が見られていたこともあり、細胞/細胞外基質間接着との関連性についての解析も展開されていった<ref name=ref5><pubmed> 17175391 </pubmed></ref>。そのような流れの中で、細胞接着だけでなく、発生・再生における遺伝子発現制御因子としての重要性が示されている（図2）。タンパク質の一次構造レベルでは、β–カテニンとp120-カテニンはアルマジロ反復配列を有するタンパク質として類似性を示し、その配列はさまざまな因子の結合領域として働く（図3）<ref name=ref2><pubmed> 20164302 </pubmed></ref>。このようにカテニン分子は細胞間接着という共通の機能を担う一方で、分子としての性質は多様であり、その性質が各々のカテニン分子の多機能性を生み出していると考えられている。 | ||
==種類== | ==種類== | ||
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{| class="wikitable" style="text-align:center" | {| class="wikitable" style="text-align:center" | ||
|+ カテニンの主要な種類 | |+表. カテニンの主要な種類 | ||
|- style="background-color:#ddf" | |- style="background-color:#ddf" | ||
| rowspan="2" | タイプ | | rowspan="2" | タイプ | ||
| 54行目: | 52行目: | ||
| [http://www.uniprot.org/uniprot/P35221 P35221] | | [http://www.uniprot.org/uniprot/P35221 P35221] | ||
| [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2509 ID2509] | | [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2509 ID2509] | ||
| [http://www.ebi.ac.uk/pdbe/searchResults.html?display=both&term=CTNNA1 CTNNA1]||全身の多くの組織。扁桃腺での発現は検出されていない。 | | [http://www.ebi.ac.uk/pdbe/searchResults.html?display=both&term=CTNNA1 CTNNA1] | ||
| style="text-align:left" |全身の多くの組織。扁桃腺での発現は検出されていない。 | |||
|- | |- | ||
| αN–カテニン | | αN–カテニン | ||
| 61行目: | 60行目: | ||
| [http://www.uniprot.org/uniprot/P26232 P26232] | | [http://www.uniprot.org/uniprot/P26232 P26232] | ||
| [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2510 ID2510] | | [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2510 ID2510] | ||
| [http://www.ebi.ac.uk/pdbe/searchResults.html?display=both&term=%E2%80%98%E2%80%98CTNNA2%E2%80%99%E2%80%99 CTNNA2] ||中枢神経系特異的な発現。 | | [http://www.ebi.ac.uk/pdbe/searchResults.html?display=both&term=%E2%80%98%E2%80%98CTNNA2%E2%80%99%E2%80%99 CTNNA2] | ||
|style="text-align:left" |中枢神経系特異的な発現。 | |||
|- | |- | ||
| αT–カテニン | | αT–カテニン | ||
| 68行目: | 68行目: | ||
| [http://www.uniprot.org/uniprot/Q9UI47 Q9UI47] | | [http://www.uniprot.org/uniprot/Q9UI47 Q9UI47] | ||
| [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2511 ID2511] | | [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2511 ID2511] | ||
| データなし||心臓、結合組織や脳において特に発現が高い。 | | データなし | ||
|style="text-align:left" |心臓、結合組織や脳において特に発現が高い。 | |||
|- | |- | ||
| '''β–カテニン''' | | '''β–カテニン''' | ||
| 76行目: | 77行目: | ||
| [http://www.uniprot.org/uniprot/P35222 P35222] | | [http://www.uniprot.org/uniprot/P35222 P35222] | ||
| [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2514 ID2514] | | [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2514 ID2514] | ||
| [http://www.ebi.ac.uk/pdbe/searchResults.html?display=both&term=P35222%20or%20Q0VCX4%20or%20Q02248%20or%20Q9WU82%20or%20O42486%20or%20Q7ZU14%20or%20P18824%20or%20O44326 CTNNB1]||全身の多くの組織にて発現あり。脂肪組織や副甲状腺、扁桃腺などでは発現は認められていない。 | | [http://www.ebi.ac.uk/pdbe/searchResults.html?display=both&term=P35222%20or%20Q0VCX4%20or%20Q02248%20or%20Q9WU82%20or%20O42486%20or%20Q7ZU14%20or%20P18824%20or%20O44326 CTNNB1] | ||
|style="text-align:left" |全身の多くの組織にて発現あり。脂肪組織や副甲状腺、扁桃腺などでは発現は認められていない。 | |||
|- | |- | ||
| '''γ–カテニン''' | | '''γ–カテニン''' | ||
| 84行目: | 86行目: | ||
| [http://www.uniprot.org/uniprot/P14923 P14923] | | [http://www.uniprot.org/uniprot/P14923 P14923] | ||
| [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6207 ID6207] | | [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6207 ID6207] | ||
| [http://www.ebi.ac.uk/pdbe/searchResults.html?display=both&term=jup JUP]||全身の多くの組織にて発現あり。脂肪組織や副甲状腺、扁桃腺などでは発現は認められていない。 | | [http://www.ebi.ac.uk/pdbe/searchResults.html?display=both&term=jup JUP] | ||
|style="text-align:left" |全身の多くの組織にて発現あり。脂肪組織や副甲状腺、扁桃腺などでは発現は認められていない。 | |||
|- | |- | ||
| rowspan="2" | '''p120–カテニン''' | | rowspan="2" | '''p120–カテニン''' | ||
| 92行目: | 95行目: | ||
| [http://www.uniprot.org/uniprot/O60716 O60716] | | [http://www.uniprot.org/uniprot/O60716 O60716] | ||
| [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2515 ID2515] | | [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2515 ID2515] | ||
| [http://www.ebi.ac.uk/pdbe/searchResults.html?display=both&term=CTNND1 CTNND1]||全身の多くの組織で発現。ただし、脾臓やへその緒などでは発現が認められていない。 | | [http://www.ebi.ac.uk/pdbe/searchResults.html?display=both&term=CTNND1 CTNND1] | ||
|style="text-align:left" |全身の多くの組織で発現。ただし、脾臓やへその緒などでは発現が認められていない。 | |||
|- | |- | ||
| δ–カテニン | | δ–カテニン | ||
| 99行目: | 103行目: | ||
| [http://www.uniprot.org/uniprot/Q9UQB3 Q9UQB3] | | [http://www.uniprot.org/uniprot/Q9UQB3 Q9UQB3] | ||
| [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2516 ID2516] | | [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2516 ID2516] | ||
| データなし||脳組織に特異的な発現。 | | データなし | ||
|style="text-align:left" |脳組織に特異的な発現。 | |||
|} | |} | ||
それぞれのカテニン分子のタンパク質発現については、[[UniGene]]の中のEST(expressed sequence tag)を用いて調べた。mRNA相対発現量のプロファイルにおいてゼロと報告されているもののみについて発現がみとめられないと記載した。 | |||
==α–カテニン== | ==α–カテニン== | ||
脊椎動物においては、αE– | 脊椎動物においては、[[αE–カテニン]]、[[αN–カテニン]]、[[αT–カテニン]]がこのグループに属する。 | ||
===構造=== | ===構造=== | ||
α–カテニンは、β－カテニンやγ－カテニンに共通してみられるアルマジロ反復配列をもたないといったタンパク質一次構造レベルにおける他のカテニンとの類似性は持ち合わせていない<ref name=ref6><pubmed> 22084304 </pubmed></ref>。アクチン結合タンパク質である[[ビンキュリン]]と塩基配列において相同性（約30％程度）を示す3つの領域（VH1, VH2, VH3）を含んでいる<ref name=ref7><pubmed> 1904011 </pubmed></ref>。最もN末に位置するVH1では、β－カテニンと結合し、VH3はアクチン線維との結合に必要である。また、VH2には、ビンキュリンや[[アファディン]]といった他のアクチン結合タンパク質との結合、加えてビンキュリンの結合阻害領域も存在し、VH2の構造変化がVH2におけるタンパク質結合の制御に重要であると示唆されている。α–カテニンの立体構造については、VH1やVH2といった断片についてはα–カテニン単体やビンキュリンとの結合状態などの条件において精度よい[[X線結晶構造解析]]が行われている<ref name=ref8><pubmed> 23589308 </pubmed></ref>。全長については | α–カテニンは、β－カテニンやγ－カテニンに共通してみられるアルマジロ反復配列をもたないといったタンパク質一次構造レベルにおける他のカテニンとの類似性は持ち合わせていない<ref name=ref6><pubmed> 22084304 </pubmed></ref>。アクチン結合タンパク質である[[ビンキュリン]]と塩基配列において相同性（約30％程度）を示す3つの領域（VH1, VH2, VH3）を含んでいる<ref name=ref7><pubmed> 1904011 </pubmed></ref>。最もN末に位置するVH1では、β－カテニンと結合し、VH3はアクチン線維との結合に必要である。また、VH2には、ビンキュリンや[[アファディン]]といった他のアクチン結合タンパク質との結合、加えてビンキュリンの結合阻害領域も存在し、VH2の構造変化がVH2におけるタンパク質結合の制御に重要であると示唆されている。α–カテニンの立体構造については、VH1やVH2といった断片についてはα–カテニン単体やビンキュリンとの結合状態などの条件において精度よい[[X線結晶構造解析]]が行われている<ref name=ref8><pubmed> 23589308 </pubmed></ref>。全長についてはαE–カテニンやαN–カテニンどちらにおいても十分に高い分解能での結晶構造が得られていないものの、近年においても精力的に解析が続けられている<ref name=ref8><pubmed> 23589308 </pubmed></ref>。全長の構造が理解できれば、α–カテニン分子全体としての構造変化の制御についての理解がより進むと期待される。 | ||
===発現=== | ===発現=== | ||
αE–カテニンは、[[wikipedia:ja:扁桃腺|扁桃腺]]での発現は認められていないが、体全身にわたる多くの組織に発現している。αN–カテニンは[[中枢神経系]]には特異的に発現している。発生中の中枢神経系では、[[神経前駆細胞]]にはαE–カテニンが発現しているが、それが神経細胞に[[分化]]するとαE–カテニンの発現は見られなくなり、αN–カテニンが発現するようになる<ref name=ref9><pubmed> 1638632 </pubmed></ref>。 | αE–カテニンは、[[wikipedia:ja:扁桃腺|扁桃腺]]での発現は認められていないが、体全身にわたる多くの組織に発現している。αN–カテニンは[[中枢神経系]]には特異的に発現している。発生中の中枢神経系では、[[神経前駆細胞]]にはαE–カテニンが発現しているが、それが神経細胞に[[分化]]するとαE–カテニンの発現は見られなくなり、αN–カテニンが発現するようになる<ref name=ref9><pubmed> 1638632 </pubmed></ref>。 αT–カテニンは[[wikipedia:ja:心臓|心臓]]だけでなく[[wikipedia:ja:結合組織|結合組織]]や脳において高い発現が示されている。細胞レベルではα–カテニンは、細胞質タンパク質として存在するが、主には膜タンパク質であるカドヘリンと細胞質タンパク質β–カテニンとともに複合体を形成することにより、隣接する細胞に接触している[[細胞膜]]への局在が顕著である。 | ||
===機能=== | ===機能=== | ||
α–カテニンはカドヘリン接着活性に必須な機能をもつ。α–カテニンがβ–カテニンとアクチン線維とに結合するので、アドへレンス・ジャンクションにおいてカドヘリン・カテニン複合体とアクチン線維との結合を担うと考えられている<ref name=ref9><pubmed> 1638632 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 9700171 </pubmed></ref>。α–カテニンが発現していなければ、カドヘリンが発現していても、[[接着分子]]としてのカドヘリンは実質的に機能せず、アドへレンス・ジャンクションも形成されない。 | |||
α–カテニンはβ–カテニンとはN末端で結合し、C末端ではアクチン線維と結合する。このC末端のアクチン線維結合領域の重要性は、ショウジョウバエの形態形成<ref name=ref11><pubmed> 23417122 </pubmed></ref>や[[マウス]]の発生<ref name=ref11><pubmed> 9023354 </pubmed></ref>において示されている。α–カテニンはビンキュリン、[[エプリン]]、[[ZO-1]]、[[αアクチニン]]などのアクチン結合タンパク質とも結合するので、それらの結合を介して間接的にアクチン線維を連結している可能性もある<ref name=ref6><pubmed> 22084304 </pubmed></ref>。 | α–カテニンはβ–カテニンとはN末端で結合し、C末端ではアクチン線維と結合する。このC末端のアクチン線維結合領域の重要性は、ショウジョウバエの形態形成<ref name=ref11><pubmed> 23417122 </pubmed></ref>や[[マウス]]の発生<ref name=ref11><pubmed> 9023354 </pubmed></ref>において示されている。α–カテニンはビンキュリン、[[エプリン]]、[[ZO-1]]、[[αアクチニン]]などのアクチン結合タンパク質とも結合するので、それらの結合を介して間接的にアクチン線維を連結している可能性もある<ref name=ref6><pubmed> 22084304 </pubmed></ref>。 | ||
さらに、α–カテニンは、アドヘレンス・ジャンクションにおいて細胞間の張力を感知・伝達する分子であることが示され、動的なアドへレンス・ジャンクション形成に重要であると考えられる<ref name=ref12><pubmed> 20453849 </pubmed></ref>。 | さらに、α–カテニンは、アドヘレンス・ジャンクションにおいて細胞間の張力を感知・伝達する分子であることが示され、動的なアドへレンス・ジャンクション形成に重要であると考えられる<ref name=ref12><pubmed> 20453849 </pubmed></ref>。 | ||
また、αE–カテニンは、細胞間接着の機能とは別に、[[細胞増殖]]を負に制御することが知られている。細胞増殖の接触阻止に対する調節に重要な[[Hippoシグナル伝達]]においては、転写制御を通じて増殖を抑制する<ref name=ref13><pubmed> 22075429 </pubmed></ref>。後述するように中枢神経系では、αN– | また、αE–カテニンは、細胞間接着の機能とは別に、[[細胞増殖]]を負に制御することが知られている。細胞増殖の接触阻止に対する調節に重要な[[Hippoシグナル伝達]]においては、転写制御を通じて増殖を抑制する<ref name=ref13><pubmed> 22075429 </pubmed></ref>。後述するように中枢神経系では、αN–カテニンが神経回路形成を担う[[シナプス形成]]や安定性に必要である。[[大脳皮質]]における細胞増殖、[[神経突起]]の伸長の制御を行っているという報告もある<ref name=ref14><pubmed> 22535893 </pubmed></ref>。 | ||
| 135行目: | 139行目: | ||
β–カテニンは一般的に体全身の多くの組織において発現が認められているが、[[wikipedia:ja:脂肪組織|脂肪組織]]や[[wikipedia:ja:副甲状腺|副甲状腺]]、扁桃腺といって一部の組織では発現が確認されていない。細胞レベルにおいては、β–カテニンは、α–カテニンと同様、細胞質タンパク質であるため、細胞質に一様な局在も示すが、カドヘリンを介した膜への局在が主である。[[Wnt]]シグナルの活性化状態では、β–カテニンは[[wikipedia:ja:核|核]]への局在が見られるようになる。 | β–カテニンは一般的に体全身の多くの組織において発現が認められているが、[[wikipedia:ja:脂肪組織|脂肪組織]]や[[wikipedia:ja:副甲状腺|副甲状腺]]、扁桃腺といって一部の組織では発現が確認されていない。細胞レベルにおいては、β–カテニンは、α–カテニンと同様、細胞質タンパク質であるため、細胞質に一様な局在も示すが、カドヘリンを介した膜への局在が主である。[[Wnt]]シグナルの活性化状態では、β–カテニンは[[wikipedia:ja:核|核]]への局在が見られるようになる。 | ||
γ–カテニンも、β–カテニンと同様に多くの組織では発現が確認されているが、[[wikipedia:ja:副腎|副腎]]や、[[wikipedia:ja:耳|耳]]（組織学的な単語をお使いください）、[[wikipedia:ja:唾液腺|唾液腺]]、[[wikipedia:ja:脾臓|脾臓]]、[[wikipedia:ja:臍帯|臍帯]]、[[wikipedia:ja:血管|血管]]といった一部の組織には発現が確認されていない。細胞レベルでは、デスモソームへの局在が顕著である。 | |||
===機能=== | ===機能=== | ||
β–カテニンにはカドヘリン・カテニン複合体中のメンバーとしての細胞間接着への必須な役割と、Wnt/β–カテニンシグナルの転写制御因子としての役割とがある。 | β–カテニンにはカドヘリン・カテニン複合体中のメンバーとしての細胞間接着への必須な役割と、Wnt/β–カテニンシグナルの転写制御因子としての役割とがある。 | ||
====細胞間接着==== | |||
細胞間接着におけるβ–カテニンの役割は、カドヘリンとα–カテニンとの連結にある<ref name=ref4><pubmed> 22617422 </pubmed></ref>。α–カテニンの結合は生化学的に確認されており、E–カドヘリンとともにアドへレンス・ジャンクションに局在するという細胞レベルの知見からも支持されている<ref name=ref16><pubmed> 15112230 </pubmed></ref>。 | |||
F9細胞ではβ–カテニンをノックアウトしてもγ–カテニンの発現が増加し、カドヘリンによる接着能は維持されるが、γ–カテニンもあわせてノックアウトするとその接着能は失われることが示されている<ref name=ref18><pubmed> 16357441 </pubmed></ref>。しかし、カドヘリンが発現していない細胞に、カドヘリンとα–カテニンとを融合したタンパク質を発現させれば、β–カテニンが存在しなくてもカドヘリンの機能は発揮される<ref name=ref19><pubmed> 7929566 </pubmed></ref>。これらは、細胞間接着においてγ–カテニンがβ–カテニンの機能を補完する役割を担っており、またβ–カテニンの機能は、α–カテニンをカドヘリンに結合させることであることを示している。 | |||
細胞接着においてγ–カテニンはデスモソ－ムカドヘリンと細胞骨格の一つである中間径フィラメントの結合タンパク質である[[プラモプラーキン]]の両方と同時に結合し、デスモソームの構造体として機能する。γ–カテニンのC末端領域の欠損した培養細胞では、細胞のラテラル面でのデスモソームの融合が見られ、結果としてデスモソームのサイズの増大が起こる。また、プラコグロビンは、アドへレンス・ジャンクションとデスモソーム間の分子のクロストークの制御に寄与していることが示唆されている。γ–カテニンの[[ノックアウトマウス]]の[[wikipedia:ja:心筋|心筋]]組織ではアドへレンス・ジャンクションの構成因子とデスモソームの構成因子とが混在してラテラル面（日本語？）に局在するようになってしまう<ref name=ref20><pubmed> 19262118 </pubmed></ref>。 | |||
====転写制御==== | |||
β–カテニンは、発生における遺伝子発現の制御にも重要な役割がある。Wntシグナルがない状態では、細胞質のβ–カテニン（カドヘリン・カテニン複合体中のものとは別である）はGSK3βによりリン酸化され、それを標的とした[[ユビキチン化]]により、[[プロテアソーム]]によるタンパク質分解をうけることで、その量が低く保たれている。WntシグナルがやってくればGSK3βによる[[リン酸化]]が抑制され、β–カテニンは核内へ移行し、TCF/LEFと複合体を形成し、[[細胞周期]]関連因子や[[体軸]]決定因子などの標的遺伝子を活性化する<ref name=ref4><pubmed> 22617422 </pubmed></ref>。これは、[[wikipedia:ja:ウニ|ウニ]]の発生を初めとし[[wikipedia:ja:無脊椎動物|無脊椎動物]]、[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]両方において報告されている<ref name=ref4><pubmed> 22617422 </pubmed></ref>。 | |||
神経系においても、[[シナプス形成]]と[[可塑性]]や[[神経幹細胞]]の未分化状態の維持など多岐にわたる寄与が報告されている<ref>'''Elkouby, Y. M., Frank, D. '''<br>Wnt/β-Catenin Signaling in Vertebrate Posterior Neural Development<br>''Developmental Biology (San Rafael (CA))'':2010</ref><ref name=ref21><pubmed> 23377854 </pubmed></ref>。また、γ–カテニンも先に挙げたTCF/LEFと結合でき、核内への局在がみられる状況では、Wnt/β–カテニンシグナル伝達の抑制が同時にみられていることから、実際にはγ–カテニンはβ–カテニンと相互排他的にTCF/LEFへ結合しうり、その結果としてWnt/β–カテニンシグナル伝達の制御を実現していると解釈できる。 | |||
神経系においても、[[シナプス形成]]と[[可塑性]]や[[神経幹細胞]]の未分化状態の維持など多岐にわたる寄与が報告されている<ref>'''Elkouby, Y. M., Frank, D. '''<br>Wnt/beta-Catenin Signaling in Vertebrate Posterior Neural Development<br>''Developmental Biology (San Rafael (CA))'':2010</ref><ref name=ref21><pubmed> 23377854 </pubmed></ref> | |||
==p120–カテニン== | ==p120–カテニン== | ||
| 155行目: | 161行目: | ||
===発現=== | ===発現=== | ||
p120– | p120–カテニンは、多くの組織において強い発現が認められるが、他のカテニンと同様に扁桃腺や臍帯での発現は検出されていない。δ–カテニンは、神経系での強い発現が特徴である。[[wikipedia:ja:上皮細胞|上皮細胞]]では、p120–カテニンはアドへレンス・ジャンクションを含む、隣接する細胞に接触している細胞膜に濃縮する。δ–カテニンは、成熟した[[樹状突起]]のシナプスに強く観察されるが、脳組織の中でもその発現度合いは異なる。[[大脳皮質]]や、[[海馬]]、[[嗅球]]では強く発現するが、[[小脳]]や[[視床]]の発現はやや落ちる傾向がみられている([[Allen Brain Atlas]])。 | ||
===機能=== | ===機能=== | ||
====p120–カテニン==== | ====p120–カテニン==== | ||
p120– | p120–カテニンは、カドヘリンとの結合を介してカドヘリンの[[エンドサイトーシス]]を 抑制し、細胞膜上のカドヘリン量を維持する。p120–カテニンの[[チロシンリン酸化]]はp120–カテニンのカドヘリンとの結合解除に寄与する。このカドヘリンのp120–カテニン結合領域内には、そのエンドサイトーシスシグナルが存在し、カドヘリンにp120–カテニンが結合することによって、そのシグナルがマスクされ、その結果としてカドヘリンは細胞内に取り込まれないようになっているという機構が近年示されている<ref name=ref23><pubmed> 20371349 </pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed> 23071156 </pubmed></ref>。カドヘリンの接着活性がない[[wikipedia:ja:大腸癌|大腸癌]]由来の[[細胞株]]を用いた解析からは、p120–カテニンはカドヘリンと結合することで接着活性を抑制する結合因子であることが示された<ref name=ref25><pubmed> 10225956 </pubmed></ref>。カドヘリンの発現量の低下は[[wikipedia:ja:悪性腫瘍|悪性腫瘍]]組織でみられる特徴の一つあるが<ref name=ref25><pubmed> 10647931 </pubmed></ref>、そのような腫瘍組織のいくつかの種類では、p120–カテニンが細胞膜に局在できないことによってカドヘリンのエンドサイトーシスが亢進されると解釈される<ref name=ref26><pubmed> 12492499 </pubmed></ref>。 | ||
また、p120–カテニンは細胞膜直下のアクチン線維動態も制御している。p120–カテニンはアクチン細胞骨格動態の主要な制御因子である[[低分子量Gタンパク質]][[RhoA]]と結合し、RhoAの活性化を抑制し、一方で[[糸状仮足]]や[[葉状仮足]]の発達につながる膜直下のアクチン細胞骨格の再編成に必要な他の低分子量Gタンパク質[[Rac]]や[[Cdc42]]を活性化することで、細胞接着形成の初期段階においてアクチン細胞骨格の再編成を促進すると考えられている<ref name=ref27><pubmed>17194753</pubmed></ref>。細胞質におけるRhoAとの結合はp120–カテニンのリン酸化に依存している<ref name=ref27><pubmed>17194753</pubmed></ref>が、先に述べたように、p120–カテニンのリン酸化の増加がカドヘリンの接着活性の低下に働くことを考えあわせると、p120–カテニンのリン酸化の制御は細胞接着と細胞運動の適切な均衡をとるという機構の一つになると考えられる。[[ラット]]海馬由来の培養神経細胞においても、上述したp120–カテニンのRhoA、Rac、そしてCdc42の活性制御を介してアクチン細胞骨格動態を活性化させ、神経樹状突起伸長の促進やシナプス可塑性の適切な制御に寄与している<ref name=ref28><pubmed> 17936606 </pubmed></ref>。 | また、p120–カテニンは細胞膜直下のアクチン線維動態も制御している。p120–カテニンはアクチン細胞骨格動態の主要な制御因子である[[低分子量Gタンパク質]][[RhoA]]と結合し、RhoAの活性化を抑制し、一方で[[糸状仮足]]や[[葉状仮足]]の発達につながる膜直下のアクチン細胞骨格の再編成に必要な他の低分子量Gタンパク質[[Rac]]や[[Cdc42]]を活性化することで、細胞接着形成の初期段階においてアクチン細胞骨格の再編成を促進すると考えられている<ref name=ref27><pubmed>17194753</pubmed></ref>。細胞質におけるRhoAとの結合はp120–カテニンのリン酸化に依存している<ref name=ref27><pubmed>17194753</pubmed></ref>が、先に述べたように、p120–カテニンのリン酸化の増加がカドヘリンの接着活性の低下に働くことを考えあわせると、p120–カテニンのリン酸化の制御は細胞接着と細胞運動の適切な均衡をとるという機構の一つになると考えられる。[[ラット]]海馬由来の培養神経細胞においても、上述したp120–カテニンのRhoA、Rac、そしてCdc42の活性制御を介してアクチン細胞骨格動態を活性化させ、神経樹状突起伸長の促進やシナプス可塑性の適切な制御に寄与している<ref name=ref28><pubmed> 17936606 </pubmed></ref>。 | ||
p120–カテニンは、[[PLEKHA7]] | p120–カテニンは、[[PLEKHA7]]タンパク質、そして[[微小管]]マイナス端に局在する[[Nezha]]タンパク質を介してアドへレンス・ジャンクションへの微小管を繫ぎとめることが示されている<ref name=ref29><pubmed> 19041755 </pubmed></ref>。また、[[アフリカツメガエル]]胚では、p120–カテニンが核内で[[転写抑制因子]][[Kaiso]]と結合し、[[脊椎動物]]の形態形成に必須な[[Wnt/PCPシグナル伝達系]]（Wnt/β–カテニンシグナル伝達系とは違うWntシグナル）の[[xWnt11]]の遺伝子発現を活性化することが示された<ref name=ref30><pubmed> 15543138 </pubmed></ref>。しかし、p120–カテニンの核移行の分子機構（核移行の生理的な場合のトリガーの同定やp120–カテニンのリン酸化との関連など）やxWnt11以外の標的の遺伝子群についてはわかっていない点が多い<ref name=ref31><pubmed> 22583808 </pubmed></ref>。 | ||
====δ–カテニン==== | ====δ–カテニン==== | ||
[[マウス]]の脳組織における免疫沈降実験から、δ–カテニンはN–カドヘリンとβ–カテニンと結合することが確認され、樹状突起のシナプスに強く観察される。シナプスにおいてカドヘリン・カテニン複合体の一員として機能することが予想される<ref name=ref32><pubmed> 9971746 </pubmed></ref>。また、[[ラット]]神経組織の初代培養細胞では、δ–カテニンはGSK3β、β–カテニンと複合体を形成し、β–カテニンの分解を促進させる機能も有する<ref name=ref33><pubmed> 20623542 </pubmed></ref>。 また、シナプス後方細胞では、[[グルタミン酸受容体結合タンパク質]][[GRIP]]やシナプスシナプス後部肥厚部分に局在化する[[PDS-95]]との結合が報告されているが、成熟したシナプスにおいてのみδ–カテニンはそれらと局在化する。一方で、シナプスの形成初期では、δ–カテニンの代わりにp120–カテニンがシナプス構造部分に局在する。このようにシナプスの形成過程の中で時期特異的に異なるカテニンが働いて、シグナル伝達の制御をしうる成熟したシナプスが構築されると考えられる<ref name=ref34><pubmed> 15752981 </pubmed></ref>。 | |||
==脳におけるカテニンの機能== | ==脳におけるカテニンの機能== | ||
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===成長円錐の伸長=== | ===成長円錐の伸長=== | ||
[[成長円錐]] | [[成長円錐]]の伸長には、その先端でのアクチン分子の重合の力が利用されている。アクチンの重合が有効に成長円錐の伸長に使われるためには、形成されたアクチン線維が細胞外基質と間接的に連結し、基質に対して動かない必要がある。基質に結合する接着分子とアクチン線維との結合を担う分子を[[クラッチ分子]]と呼ぶが（実際にはアクチン線維と接着分子とを強固に結合するのではなく、結合解離を繰り返してアクチン線維は後方へ動くが、そのスピードがアクチン重合よりも遅ければ、成長円錐は伸長できる）、αN–カテニンは[[クラッチ分子]]として働くという報告がある。カドヘリン・カテニン複合体とアクチン線維との連結の適切な調節は成長円錐の伸長にも重要である<ref name=ref38><pubmed> 18524892 </pubmed></ref>。 | ||
===シナプス形成と可塑性=== | ===シナプス形成と可塑性=== | ||
シナプスは、神経回路内の情報伝達の場である。樹状突起表面には[[スパイン]]という突起構造が無数にあり、スパイン上ではシナプスが形成されている。シナプスを介した情報伝達に伴ってスパインの形態変化が見られ、それはシナプス形成やシナプス可塑性に関わると考えられている。スパインを形づくる主要な細胞骨格はアクチン線維であり、そこでのアクチン動態はスパインの運動性や形態を動的に変化させ、複数のアクチン結合タンパク質によってそのアクチン動態が制御されている。α–カテニンはスパインの安定化に働いている。αN– | シナプスは、神経回路内の情報伝達の場である。樹状突起表面には[[スパイン]]という突起構造が無数にあり、スパイン上ではシナプスが形成されている。シナプスを介した情報伝達に伴ってスパインの形態変化が見られ、それはシナプス形成やシナプス可塑性に関わると考えられている。スパインを形づくる主要な細胞骨格はアクチン線維であり、そこでのアクチン動態はスパインの運動性や形態を動的に変化させ、複数のアクチン結合タンパク質によってそのアクチン動態が制御されている。α–カテニンはスパインの安定化に働いている。αN–カテニン欠損マウスから得られた海馬の[[神経培養細胞]]では、N–カドヘリンやβ–カテニンは他のスパインマーカーとともにスパインに局在するが、スパインの形態やその時間変化に異常がみられ、安定的なシナプス構造が維持できない。一方で、αN–カテニンの過剰発現によって、樹状突起上のスパインの数の増加、さらにはスパインのターンオーバーが低下する。これらには、αN–カテニンのN末とC末の領域が必要であり、ここでもN–カドヘリン・β–カテニン・αN–カテニン、そしてアクチン線維が一連に繋がることが必須であることが示唆されている<ref name=ref39><pubmed> 15817378 </pubmed></ref>。 | ||
スパインのシナプス周辺領域では、N–カドヘリン・カテニン複合体による接着構造が形成され、シナプスの安定化に寄与していると考えられる。樹状突起と軸索とがシナプスを形成する際、スパインはもともと動的な糸状仮足様の構造をとっているが、[[軸索]]からの[[活動電位]]が伝わり、シナプス後膜が興奮性の活動電位を示すようになると、茸型の構造へと変化し、安定化する。逆に、[[ナトリウムチャネル]]を阻害することで、[[活動電位]]を阻害すると、スパインは安定的な構造から動的な糸状仮足のような構造へと変化する。それと同時に、シナプスからαN–カテニンが消失する。αN–カテニンの過剰発現により、このナトリウムチャネル阻害依存的なスパインの形態変化が緩和される<ref name=ref40><pubmed> 12123610 </pubmed></ref><ref name=ref41><pubmed> 14622577 </pubmed></ref><ref name=ref42><pubmed> 15034585 </pubmed></ref>。このように神経活動によってシナプス接合部においてカドヘリン・カテニン、そして細胞骨格の連結が制御を受け、その結果としてシナプス構造やその安定性の変化、そしてシナプス伝達の制御に寄与しているという考えが提唱されている<ref name=ref39><pubmed> 15817378 </pubmed></ref>。 | |||
変異型β–カテニンを発現させたマウスの海馬から分離した神経培養細胞では、活性化されたシナプス前膜直下に集積しているシナプス小胞の数の維持にβ–カテニンが重要であることが示された。ここでは、α–カテニンとの結合領域は必要ないので、β–カテニンが細胞接着構造を制御することだけに寄与しているのではないと考えられる<ref name=ref41><pubmed> 14622577 </pubmed></ref>。加えて、細胞接着やWnt/β–カテニンシグナル伝達経路とは別に、β–カテニンの新たなシグナル伝達経路が神経情報伝達において利用されていることが、神経初代培養細胞の解析から明らかになった。[[NMDA型グルタミン受容体]]が活性化すると、Wntとは関係なく、β–カテニンが切断され、その後はWnt/β–カテニンシグナル伝達経路と同様に核で機能する<ref name=ref43><pubmed> 17270735 </pubmed></ref>。p120–カテニンによるRhoA活性の抑制は、樹状突起上のスパインの密度の維持に寄与する<ref name=ref44><pubmed> 16815331 </pubmed></ref>。一方で、N–カドヘリンとp120–カテニンとの複合体の構造解析によって明らかになった両者の結合に重要なアミノ酸残基についての点変異体を発現させた海馬の神経培養細胞では、p120–カテニンがN–カドヘリンと結合できず、スパインの密度やスパインの幅が減少する<ref name=ref14><pubmed> 22535893</pubmed></ref>。δ–カテニンはスパインのサイズや数、形態の維持に必要である<ref name=ref22><pubmed>15489912</pubmed></ref>。 | |||
===大脳皮質のサイズ制御=== | ===大脳皮質のサイズ制御=== | ||
中枢神経系の幹/前駆細胞特異的にαE– | 中枢神経系の幹/前駆細胞特異的にαE–カテニンを欠失させると、細胞間接着が形成できず、さらに[[細胞極性]]がなくなる。加えて、細胞数の増加、[[細胞周期]]の短縮、[[アポトーシス]]の減少がみられ、最終的な[[大脳皮質]]の厚みや大きさが増す。このノックアウト細胞では、[[大脳皮質の発生]]過程において細胞増殖を促進する[[ヘッジホッグシグナル伝達経路]]が強く活性化している。以上より、ノックアウト細胞では、細胞接着の崩壊により細胞密度を物理的に感知できなくなり、細胞は低密度であると感じ続け、ヘッジホックシグナル伝達の活性化を介して細胞増殖を促進し、細胞数の増加そして大脳皮質の過形成へとつながると解釈される。正常な場合は、αE–カテニンは発生過程における細胞増殖に関わるシグナル伝達と細胞間接着の制御とをうまく連動させることで、発生時期の大脳皮質の大きさを調節していると示唆される。これは、αE––カテニンの接着構造の制御自体だけでなく、複数のシグナル伝達系を仲介するという新たな機能であると議論されている<ref name=ref45><pubmed> 16543460 </pubmed></ref>。 | ||
==疾患との関わり== | ==疾患との関わり== | ||
もともと、δ–カテニンは[[家族性アルツハイマー病]]の原因遺伝子である[[プレセニリン1]]の相互作用因子の解析から同定された<ref name=ref46><pubmed> 9172160 </pubmed></ref> | ===神経関連疾患=== | ||
もともと、δ–カテニンは[[家族性アルツハイマー病]]の原因遺伝子である[[プレセニリン1]]の相互作用因子の解析から同定された<ref name=ref46><pubmed> 9172160 </pubmed></ref>。[[wj:染色体|染色体]]上のδ–カテニン遺伝子座を含む領域の欠損は、[[精神発達遅滞]]を起こすヒト遺伝病の一つである[[ネコ鳴き症候群]]患者に多くみられ、その後のδ–カテニンのノックアウトマウスの解析から、δ–カテニンはその症候群でみられる精神発達遅滞との関連が示唆された。そのノックアウトマウスでは、[[視覚]]からの刺激に対する[[視覚野]]の応答に障害がみられ、海馬の[[短期増強]]と[[長期増強]]の異常を示す。このノックアウトマウスの発生期のシナプス形成には異常はみられず、生存可能であるが、10週齢になると、大脳皮質のシナプスの密度の減少やシナプスの維持の欠落が見られるようになる。その分子機構はまだ不明であるが、δ–カテニンは、シナプスのスパイン構造の維持で機能することで、正常な認知機能やそれに繋がりうる精神発達に寄与すると示唆されている<ref name=ref47><pubmed> 19403811 </pubmed></ref> 。 | |||
また、[[小頭症]]や[[精神遅滞]]、[[痙攣]]をもつ患者において、β–カテニン遺伝子座のヘテロ欠損変異が見つかっている。 | また、[[小頭症]]や[[精神遅滞]]、[[痙攣]]をもつ患者において、β–カテニン遺伝子座のヘテロ欠損変異が見つかっている。 | ||
カテニン全般的には、神経以外の組織における疾患よりもガンとの関連性がよく議論されている。[[wikipedia:ja:結腸直腸ガン|結腸直腸ガン]]や[[wikipedia:ja: | ===悪性腫瘍=== | ||
カテニン全般的には、神経以外の組織における疾患よりもガンとの関連性がよく議論されている。[[wikipedia:ja:結腸直腸ガン|結腸直腸ガン]]や[[wikipedia:ja:悪性黒色腫|悪性黒色腫]]などの患者の組織ではβ–カテニンの遺伝子座にいくつかの異なる変異が見つかっている。これらの変異は、[[APC]]やGSK3βによるβ–カテニンのリン酸化を介したβ–カテニン/Lefによる遺伝子発現の制御不全を引き起こし、細胞の異常な増殖、つまりはがん化へと繋がっているのではないかと推察されている。β–カテニンと疾患との関係は複数の報告がある。第5染色体の欠損をもつ骨髄白血病患者からの細胞HL–60の解析から、αE–カテニン遺伝子座の[[メチル化]]と[[ヒストン脱アセチル化]]により、その発現が抑制されないままになることがみられている。このαE–カテニンの発現が維持されたままの細胞では、細胞増殖の低下やアポトーシスによる細胞死が見られている。また、[[wikipedia:ja:アフリカ系アメリカ人|アフリカ系アメリカ人]]の[[wikipedia:ja:乳がん|乳がん]]患者においてもαE–カテニン遺伝子の中に変異が見つかっている。 | |||
p120–カテニンは、多くのがん組織での発現が上昇していることが示されているが、細胞膜にいるE–カドヘリンの量の減少を介して、もしくは細胞接着とは独立した機能を介して起こるのかはまだわかっていない<ref name=ref22><pubmed> 15489912 </pubmed></ref>。 | p120–カテニンは、多くのがん組織での発現が上昇していることが示されているが、細胞膜にいるE–カドヘリンの量の減少を介して、もしくは細胞接着とは独立した機能を介して起こるのかはまだわかっていない<ref name=ref22><pubmed> 15489912 </pubmed></ref>。 | ||
===その他=== | |||
ヒトのプラコグロビン遺伝子、JUPの変異は、アミノ酸残基の挿入や欠損といった異なる様式の変異がいくつかの疾患患者で発見された。その一つは、[[wikipedia:ja:掌蹠角皮症|掌蹠角皮症]]患者において、JUP遺伝子内でアミノ酸残基の欠損によるフレームシフトが起こっており、そのタンパク質として完成することができていないことが、[[ウェスタンブロット]]により示されている。 | ヒトのプラコグロビン遺伝子、JUPの変異は、アミノ酸残基の挿入や欠損といった異なる様式の変異がいくつかの疾患患者で発見された。その一つは、[[wikipedia:ja:掌蹠角皮症|掌蹠角皮症]]患者において、JUP遺伝子内でアミノ酸残基の欠損によるフレームシフトが起こっており、そのタンパク質として完成することができていないことが、[[ウェスタンブロット]]により示されている。 | ||